《Cancer Communications》期刊（IF:20.1）于2024年7月8日在線發布了由中國藥科大學附屬南京天印山醫院秦叔逵教授和同濟大學附屬東方醫院李進教授共同發起的賽維健（注射用雷替曲塞）二線治療晚期結直腸癌的前瞻性、多中心、非干預登記性臨床研究（SALLY研究）的最終結果。58家中心入組1067例患者，mPFS和mOS分別為7.3m和17.8m，ORR為19.5%，DCR為84.2%，與單純化療相比，聯合靶向可顯著提升療效。入組患者年齡從20歲至80歲，包含RAS/BRAF等不同基因型，代表了中國mCRC患者的真實治療情況。該研究從臨床角度驗證了雷替曲塞可解決氟尿嘧啶類藥物耐藥問題，帶來更好的治療效果。

研究背景

在結直腸癌指南和臨床實踐中，轉移性結直腸癌（mCRC）姑息一二線化療常用方案包括氟尿嘧啶類聯合奧沙利鉑（FOLFOX、CAPOX）或伊立替康（FOLFIRI、CAPIRI）。在經典的V308研究中[1]，FOLFOX 和 FOLFIRI 一線治療mCRC客觀反應率（ORR）分別為 54% 和 56%，中位無進展生存期（mPFS）分別為8.0m和8.5m。而在二線治療中，ORR分別降至15%和4%，mPFS分別為4.2m和2.5m，這可能表明在一二線治療中氟尿嘧啶藥物重復使用存在耐藥問題。中國注冊研究顯示[2]，賽維健（雷替曲塞）聯合奧沙利鉑方案一線治療mCRC與FOLFOX療效相當，二線治療療效具有顯著優勢，可以提高ORR、延長PFS。目前尚缺乏賽維健聯合伊立替康（SALIRI）二線治療國人mCRC的大樣本循證。為此，我們開展SALLY研究（注冊號：ChiCTR1800016 185），系統地觀察和評價真實世界中SALIRI基礎方案二線治療國人mCRC的有效性和安全性。

研究方法

本研究為一項前瞻性、非干預性、全國多中心登記性臨床研究，根據預設的入排標準，計劃納入1000例mCRC二線治療患者，采用SALIRI基礎方案進行治療，同時可以聯合或不聯合靶向藥物，直至疾病進展或毒副反應不能耐受。具體的用藥、劑量強度、密度和治療療程等，均由主診醫師綜合考慮患者的情況、臨床指南、實踐經驗以及藥品說明書等確定。有效性指標包括PFS、OS、ORR、DCR以及生活質量（QOL）評分；安全性指標主要評價研究期間發生的任何不良事件（AE）。采用RECIST 1.1版和NCI-CTC AE 4.03版，分別評價客觀療效和不良事件。

研究結果

自2018年5月至2023年5月，全國58家研究中心參與，共納入1067例mCRC患者。有效性方面，整體ORR為19.5%，DCR為84.2%，mPFS達7.3m，mOS達17.8m。聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗相比單純化療，聯合靶向可提升療效，顯著延長OS。

在針對明確有基因檢測結果的亞組分析中，RAS野生型的mPFS和mOS較突變型更長，BRAF野生型的mPFS較突變型更長，這與既往臨床研究結果一致。MSI-H人群的mPFS和mOS較MSS更長，這可能是由于MSI-H人群樣本量較小，可能存在一定偏差，這些差異都沒有統計學意義。

在相關風險因素分析中，原發部位是否切除與mPFS和mOS存在顯著相關性，SALIRI基礎上是否聯用靶向與mOS之間存在顯著相關性。

安全性方面，本研究中患者使用雷替曲塞的平均相對劑量強度為 99.7%（相對劑量強度=實際劑量強度/計劃劑量強度*100%），80.7%的患者在治療中總體方案無需調整劑量。不良事件（AE）多為I/II級，整體III/IV級AE發生率為13.1%，無致死的AE發生，僅7.2%的患者因AE導致雷替曲塞劑量減少或停藥。

另外，雷替曲塞15分鐘的靜脈輸注給藥即可，與長時間（46-48h）靜脈滴注、口服藥物的誤服、漏服或多服等問題相比，極大提高了便捷性和患者的依從性，而且一些患者可以在日間病房完成治療，顯著提高了患者生活質量。

整體及不同方案人群發生率≥5%的治療相關不良事件情況：

研究總結

雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，與5-FU同一靶酶，不同結合位點，不完全交叉耐藥。mCRC一線氟尿嘧啶聯合鉑類化療進展后使用SALIRI基礎方案可獲得良好的mPFS、mOS和安全性，尤其是聯合靶向治療時獲益更大。在臨床診療中解決了氟尿嘧啶類藥物耐藥問題，提升了治療效果，給患者帶來更多的獲益。

參考文獻：

1. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004; 22(2):229-237.

2. 王佳蕾，李進，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯合奧沙利鉑治療局部晚期或復發轉移性結直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗.臨床腫瘤學雜志2012(17):P6-11

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 朱慧雅