《Cancer Communications》期刊（IF:20.1）于2024年7月8日在線發(fā)布了由中國藥科大學(xué)附屬南京天印山醫(yī)院秦叔逵教授和同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授共同發(fā)起的賽維健（注射用雷替曲塞）二線治療晚期結(jié)直腸癌的前瞻性、多中心、非干預(yù)登記性臨床研究（SALLY研究）的最終結(jié)果。58家中心入組1067例患者，mPFS和mOS分別為7.3m和17.8m，ORR為19.5%，DCR為84.2%，與單純化療相比，聯(lián)合靶向可顯著提升療效。入組患者年齡從20歲至80歲，包含RAS/BRAF等不同基因型，代表了中國mCRC患者的真實(shí)治療情況。該研究從臨床角度驗(yàn)證了雷替曲塞可解決氟尿嘧啶類藥物耐藥問題，帶來更好的治療效果。

研究背景

在結(jié)直腸癌指南和臨床實(shí)踐中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）姑息一二線化療常用方案包括氟尿嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑（FOLFOX、CAPOX）或伊立替康（FOLFIRI、CAPIRI）。在經(jīng)典的V308研究中[1]，F(xiàn)OLFOX 和 FOLFIRI 一線治療mCRC客觀反應(yīng)率（ORR）分別為 54% 和 56%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為8.0m和8.5m。而在二線治療中，ORR分別降至15%和4%，mPFS分別為4.2m和2.5m，這可能表明在一二線治療中氟尿嘧啶藥物重復(fù)使用存在耐藥問題。中國注冊(cè)研究顯示[2]，賽維健（雷替曲塞）聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療mCRC與FOLFOX療效相當(dāng)，二線治療療效具有顯著優(yōu)勢(shì)，可以提高ORR、延長PFS。目前尚缺乏賽維健聯(lián)合伊立替康（SALIRI）二線治療國人mCRC的大樣本循證。為此，我們開展SALLY研究（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800016 185），系統(tǒng)地觀察和評(píng)價(jià)真實(shí)世界中SALIRI基礎(chǔ)方案二線治療國人mCRC的有效性和安全性。

研究方法

本研究為一項(xiàng)前瞻性、非干預(yù)性、全國多中心登記性臨床研究，根據(jù)預(yù)設(shè)的入排標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)劃納入1000例mCRC二線治療患者，采用SALIRI基礎(chǔ)方案進(jìn)行治療，同時(shí)可以聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物，直至疾病進(jìn)展或毒副反應(yīng)不能耐受。具體的用藥、劑量強(qiáng)度、密度和治療療程等，均由主診醫(yī)師綜合考慮患者的情況、臨床指南、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及藥品說明書等確定。有效性指標(biāo)包括PFS、OS、ORR、DCR以及生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分；安全性指標(biāo)主要評(píng)價(jià)研究期間發(fā)生的任何不良事件（AE）。采用RECIST 1.1版和NCI-CTC AE 4.03版，分別評(píng)價(jià)客觀療效和不良事件。

研究結(jié)果

自2018年5月至2023年5月，全國58家研究中心參與，共納入1067例mCRC患者。有效性方面，整體ORR為19.5%，DCR為84.2%，mPFS達(dá)7.3m，mOS達(dá)17.8m。聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗相比單純化療，聯(lián)合靶向可提升療效，顯著延長OS。

在針對(duì)明確有基因檢測(cè)結(jié)果的亞組分析中，RAS野生型的mPFS和mOS較突變型更長，BRAF野生型的mPFS較突變型更長，這與既往臨床研究結(jié)果一致。MSI-H人群的mPFS和mOS較MSS更長，這可能是由于MSI-H人群樣本量較小，可能存在一定偏差，這些差異都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析中，原發(fā)部位是否切除與mPFS和mOS存在顯著相關(guān)性，SALIRI基礎(chǔ)上是否聯(lián)用靶向與mOS之間存在顯著相關(guān)性。

安全性方面，本研究中患者使用雷替曲塞的平均相對(duì)劑量強(qiáng)度為 99.7%（相對(duì)劑量強(qiáng)度=實(shí)際劑量強(qiáng)度/計(jì)劃劑量強(qiáng)度*100%），80.7%的患者在治療中總體方案無需調(diào)整劑量。不良事件（AE）多為I/II級(jí)，整體III/IV級(jí)AE發(fā)生率為13.1%，無致死的AE發(fā)生，僅7.2%的患者因AE導(dǎo)致雷替曲塞劑量減少或停藥。

另外，雷替曲塞15分鐘的靜脈輸注給藥即可，與長時(shí)間（46-48h）靜脈滴注、口服藥物的誤服、漏服或多服等問題相比，極大提高了便捷性和患者的依從性，而且一些患者可以在日間病房完成治療，顯著提高了患者生活質(zhì)量。

整體及不同方案人群發(fā)生率≥5%的治療相關(guān)不良事件情況：

研究總結(jié)

雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，與5-FU同一靶酶，不同結(jié)合位點(diǎn)，不完全交叉耐藥。mCRC一線氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類化療進(jìn)展后使用SALIRI基礎(chǔ)方案可獲得良好的mPFS、mOS和安全性，尤其是聯(lián)合靶向治療時(shí)獲益更大。在臨床診療中解決了氟尿嘧啶類藥物耐藥問題，提升了治療效果，給患者帶來更多的獲益。

參考文獻(xiàn)：

1. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004; 22(2):229-237.

2. 王佳蕾，李進(jìn)，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn).臨床腫瘤學(xué)雜志2012(17):P6-11

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 | 朱慧雅