韋曉寧 | 撰文

王晨 | 編輯

原來4000億美金都不是終點。

禮來市值仍未剎車。

自去年5月以4000億美元登鼎全球市值最高藥企后，股價又一路攀升，來到了如今的9000億余市值，達到當初人們想象“最高點”的兩倍有余。

在2024 Q2季報背后，讓人看到了一個可能登頂萬億市值的禮來。今年上半年，禮來營收200億美元，同比增長31%，凈利潤52.1美元，增長68%。全年營收指引增加30億美元。

“頂級pharma的體量，biotech的增長”。

投資人的信心主要還是來自禮來的降糖&減肥藥替爾泊肽，以及剛剛獲批上市的阿茲海默癥（Alzheimer disease, AD）新藥多奈單抗。

“第一，增長前景好，兩個藥的市場天花板都很高；第二，有競爭優勢，碾壓式的藥物臨床效果，對手難以逾越；第三，其他MNC正在遭遇專利到期、轉型不順等等瓶頸，禮來是最好的選擇。”有業內人士如此分析禮來的高市值。

在業內人士“醫藥軍火庫”的印象里，禮來的腫瘤不強，自免不弱，持續領跑內分泌領域：從1923年得到諾獎藥物胰島素的授權，到2023年減重版替爾泊肽上市、市值登鼎全球第一，禮來剛好用了100年時間。

“產品力強、合規、佛系”是業界給禮來貼上的另外一些標簽。在銷售層面，禮來習慣以強大的產品力和學術能力做推廣，比起其他藥企動輒10%以上甚至到25%的銷售增長要求，禮來的指標向來“不激進”。因為這樣的慣性，甚至有的藥企招禮來的銷售時會多猶豫一下。

然而就是這么一個“適合養老”的MNC，擁有可能會是有史以來最暢銷的藥物，以及難得能有效治療AD的新藥，如今風頭正勁。業內判斷，替爾泊肽的銷售曲線仍在陡峭上升，多奈單抗放量在即，禮來的市值挑戰游戲還不會停下，最終將來到萬億美金的里程碑。

從胰島素老錢到減肥藥新貴

在胰島素領域，禮來是當之無愧的全球第一家。1923年麥克勞德、班廷兩位科學家憑借發現胰島素而獲得諾貝爾獎，同年禮來就獲得了該藥物的授權，開始了在降糖領域的征程。

此后，禮來與諾和諾德、賽諾菲一起，三家藥企的競爭史也是胰島素的出發簡史。20年代的動物胰島素、80年代的重組人胰島素、90年代的胰島素類似物，再到新世紀的甘精胰島素、門冬胰島素、地特胰島素等產品，幾番輪回，胰島素三巨頭彼此碰撞。

當糖尿病治療來到GLP-1時代，競賽則主要變成了禮來與諾和諾德的對壘。2005年開始，禮來艾塞那肽、諾和諾德利拉魯肽、禮來度拉糖肽、諾和諾德司美格魯肽，兩家藥企幾代產品迭代，你追我趕，單品銷售額來到了30億美元級別，競賽依舊膠著。

新的分水嶺發生在減重領域。

作為減肥藥的諾和諾德的司美格魯肽上市并開始紅極一時，是在2021年。摻雜了審美、消費、文化等因素，這可能是人類藥物歷史上患者用藥積極性最強的一類產品。好賣到什么程度？在國內，醫藥代表“躺平，很多客戶很久沒見過他們的人了”。

首個完整上市年銷售額100億美元，第二年翻倍，司美格魯肽距離“藥王”曾經只有一步之遙。

但司美格魯肽的風頭，又很快被禮來的替爾泊肽搶過。

2022年5月替爾泊肽上市，這是全球第一款GIP/GLP-1雙靶點受體激動劑，已有實驗數據顯示其比起GLP-1司美格魯肽有更好的減重效果。

盡管肥胖適應證在2023年11月才正式獲批，但替爾泊肽2023年的銷售額已超過50億美元，遠超司美格魯肽在2018年作為降糖藥上市之初的2.86億美元。

2024年，替爾泊肽的銷售數據繼續以驚人的速度上升，上半年貢獻營收66.58億美元，是禮來上半年收入的33%。其中，減重版Zepound在2024 Q2收入已超過10億美元，而這僅僅是其上市的第三個季度而已。

這種銷售態勢甚至令公司層面感到意外。禮來CEO David Ricks表示，公司甚至沒有那么努力地去做推廣。

至少在減重層面，替爾泊肽是踏著司美格魯肽的勢頭快速攀升。雖然與司美格魯肽130億美元的上半年銷售額相比還有些距離，但從收入增長趨勢的來看，替爾泊肽正在步步逼近司美。

業內預計，從司美和替爾泊肽距離越來越近的銷售增長曲線來看，二者可能將在今年第四季度交匯，替爾泊肽的單季度銷售額即將超越司美格魯肽。

憑借減重這個動力十足的適應證引擎，兩年前排名還在十名往后的老錢禮來，以火箭般速度躥升，以新貴的姿態站在了“全球第一”的聚光燈下。

高處的煩惱

司美格魯肽畢竟占據市場先發優勢。而禮來的新藥臨床效果上的實證還不足夠，替爾泊肽能否超越司美格魯肽，在產能供應上也是關鍵。

因為減重領域“超出意料”的需求，司美格魯肽與替爾泊肽的供應緊缺、甚至對糖尿病患者造成擠出效應，曾是眾所周知的瓶頸問題。在這點上替爾泊肽有先發優勢：靠化學合成，而不是司美格魯肽的發酵+固相合成，在產能擴大上更便捷。

盡管如此，禮來仍花了大力氣在產能的擴大上。

今年5月，禮來宣布追加53億美元用于美國印第安納州黎巴嫩生產基地的建設，目標就是替爾泊肽的擴產。加上此前投入的37億美元，共90億美元的投資，構成了禮來史上最大的一筆投資。實際上不只是美國本土，禮來在德國等地的全球新產能建設都在緊張進行中。

目前，替爾泊肽在FDA的短缺目錄中“供應受限”標簽已被取消。但也有業界人士認為，替爾泊肽的產能問題解決得比想象的快，糖尿病領域的增長已趨于平緩，減肥適應證的天花板可能也將很快能看到。加上如今正在快速擴增的產能，替爾泊肽未來可能要面臨的不再是供應問題，而是新的產能過剩的問題。

在“放量”這個問題上，禮來正為替爾泊肽進入美國醫保Medicare做出努力，這無疑能提高替爾泊肽的支付能力、加速放量。但也同時意味著替爾泊肽有進入“美國版醫保談判”IRA計劃而降價的可能，藥物的銷售生命曲線有了更多不確定性。

此外，從競爭格局來看，對手司美格魯肽在中國的專利期即將在2026年到期，九源基因、麗珠集團等企業的生物類似藥已經在申報上市，還有十余個國內的仿制藥處于臨床階段。司美“大勢即將過去”，價格戰即將打響，替爾泊肽的對手將不再只有司美一個。

享受著biotech一般的增長，某種程度上也要承受biotech的風險。

7月下旬，羅氏、Viking等公司都公布了減肥藥研發的新進展，引發禮來和諾和諾德“防守方”的市值變化，“禮來市值蒸發1200億美元”的消息一度傳遍業界。

但禮來在減肥藥的研發上也并非沒有新的進展，其不會將GLP1的未來全然押在替爾泊肽上。GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動劑瑞他魯肽正在研發中，處在臨床二期階段，目前的實驗結果顯示比替爾泊肽有更好的臨床效果。

在對手的窮追不舍下，減肥適應證的新紅利還有許多不確定性，要維持如今已高筑起來的市場信心，禮來還需打造更深的護城河，為這個“全球第一”注入更多穩固的動力。AD就是一個新引擎。

阿茲海默：從絕望黑洞到新引擎

禮來市值在今年7月份突破9000億美元，直接利好消息就是AD（阿茲海默）新藥多奈單抗在FDA的獲批。

業內人士認為，禮來手握百憂解這個傳奇大單品，在神經內科本就有很好的研發基礎，加上十年如一日的投入，能有多奈單抗這樣的突破，并不奇怪。

多奈單抗可用于治療早期阿茲海默癥，而非只是緩解癥狀，獲批意義非同小可。AD是一個廣闊市場，全球5000萬名存量患者，未來20年還會達到上億水平。但此前AD領域一直被喻為“研發黑洞”，致病機理復雜、難以確認，沒有真正能延緩或逆轉疾病進程的藥物出現。

根據美國藥物生產與研發協會公布的數據，2000年到2017年，各大藥企在AD領域累計投入的研發費用已超過6000億美元，期間僅4款AD藥物獲批，失敗的藥物卻超過300個，失敗率高于99.6%。

在一眾往AD領域里“打水漂”的MNC中，禮來算是當中鍥而不舍的那一個。

從上世紀九十年代開始，禮來堅持“Aβ蛋白假說”，曾花十年時間將相應的藥物Solanezumab做到臨床三期卻最終失敗，而后換了一個早期的適應證再次啟動臨床，卻再次失敗，2016年當年陷落傳被收購的低谷里。

但禮來對AD的布局并不是心血來潮，也不是只鉆進一個牛角尖里，而是多線并行。

Solanezumab首次宣布失敗的前一年2011年，多奈單抗進入了臨床階段，而后穿過同行管線失敗的陰霾，過關斬將，在2023年宣告了臨床三期數據：

與安慰劑相比，接受多奈單抗治療的早期患者在18個月內認知與功能下降速度減緩了35%；在輕度認知功能障礙的患者中減緩幅度超過50%，且72%的患者使用多奈單抗一年左右可基本清除所有腦部的沉積斑塊。

完成臨床后，多奈單抗的評審也并不順利。實際上早在2021年禮來就基于其二期數據尋求通過快速通道批準，但被FDA以患者樣本量不足為由拒絕。而后，2023年，禮來基于三期數據再次提交多奈單抗的上市申請，卻一再被推遲到2024年，FDA專門召開了專家會議討論該藥物的安全性和有效性。

歷經了一波三折，今年6月，多奈單抗終于以11:0全票通過了FDA咨詢委員會的評審。直到該藥物上市前，禮來已在AD研發領域投入了超過80億美元。

不過，在多奈單抗三期數據出爐的這一年，禮來的AD對手已捷足先登，衛材/渤健的AD新藥侖卡奈單抗率先在FDA獲批上市。2024 Q2是侖卡奈單抗上市的第四季度，單季度收入4300萬美元，銷售成長曲線走勢見好。

而禮來的多奈單抗，比起衛材/渤健的AD新藥，臨床效果更好，且斑塊清除到一定程度即可停藥，有更大的市場潛力。

《中國阿爾茨海默病報告2024》顯示，中國目前有AD患者近1700萬例。業內人士判斷，因為較低的診斷率，實際患者可能比這個數字更多，AD藥在中國有廣闊的市場。

不過也因為診斷率較低，加上非癌癥的慢病病種患者教育向來難做，AD藥在中國的推廣將會是一個漫長的過程。“起步慢，但是量大，最終形成一個龐大的穩定市場，特別適合禮來的路數。”業內人士評價。

多奈單抗也并不是禮來在AD上投入的終點。靶點N3pG的下一代 Aβ單抗Remternetug正處在臨床三期，禮來預計將在2025年完成臨床。到時這款藥物可能將成為多奈單抗的接棒者，繼續鞏固禮來在AD領域的地位。

-04-

尚未用盡全力

從收入比例來看，禮來可能是在中國投入最小的MNC之一，僅不到4%。業界認為，比起在中國入鄉隨俗地“卷”的其他MNC，禮來注重合規、不強調增長指標的做法顯得有些格格不入，在中國區的銷售增長速度有限，投入自然也不會很多。

曾在禮來就職過的員工回憶，2012年時禮來曾在張江建研發中心，一整棟樓“非常氣派”，2017年這個研發中心卻關閉了。

當時，禮來投入了30億美元的AD藥物Solanezumab研發再次失敗，對手諾和諾德的王牌產品司美格魯肽即將上市，禮來在某種程度上處在外憂內困之中。投入本就不多的中國，成了禮來拿來節省開支的選擇。

禮來的胰島素產品在中國區銷售額排名第三至第四名，低于諾和諾德、賽諾菲，集采后甚至不如通化東寶。目前，替爾泊肽的糖尿病、肥胖適應證在中國均已獲批，但供應仍緊缺，未來若解決供應問題，禮來收入的中國份額或將有所上升。

無論是降糖、降脂還是AD，對于擁有3億老年人的中國來說，禮來的藥物市場空間足夠大。“銷售的任務是能把不夠好的藥也賣好。以禮來的產品力，如果銷售能再狠一點，可能成績會不只是這樣。”業界人士評價。

參考文獻：

[1]青櫟. 禮來為何是醫藥第一股？[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/I_1CGwTxpr4qUqdF6X0U0Q.2024-07-15

歡迎添加作者交流：

韋曉寧：MoriW1995