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12年前，一名不到7歲的小女孩急性淋巴細胞白血病復發，危在旦夕。幸運的是，她接受了一項史無前例的治療——醫生們從她的身體里分離出一部分T細胞，先在實驗室里對其進行基因改造，讓這些細胞有能力識別癌細胞；隨后，改造后的T細胞經過大量繁殖，再被輸回她體內，去攻擊癌細胞。這種療法讓女孩奇跡般地重生，也開啟了癌癥治療的新紀元。

此后的十多年里，那些癌細胞再也沒有在女孩的體內出現；挽救她的療法，即嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）療法，最終獲批上市，造福了更多血液癌癥患者。

如今，全世界范圍內已經有多款CAR-T療法，用于治療多種不同的癌癥。但現有的這些療法都還只局限于血液系統惡性腫瘤，對于各種實體瘤的治療，CAR-T細胞療法的效果并不理想。

今日，頂尖學術期刊《自然》發表了一項CAR-T細胞療法的臨床試驗結果，有望打破CAR-T細胞難以根除實體瘤的局面。

這項臨床試驗自2020年6月啟動，來自賓夕法尼亞大學的研究團隊從11名彌漫性中線膠質瘤（diffuse midline gliomas，簡稱DMG）患者身上采集了他們的T細胞，以100%的成功率制造出了靶向GD2的自體CAR-T細胞。截至2023年11月，在接受CAR-T輸注的9名患者中，已有1名患者獲得了“完全應答”，從腦部掃描的結果來看，他的腫瘤已經完全消失！

同時，還有多名患者的腫瘤縮小了一半以上，并且這些患者因疾病導致的殘疾得到了功能性改善。

▲一名患者接受GD2-CART細胞治療后，腦內的膠質瘤縮小并消失（圖片來源：參考資料[1]）

彌漫性中線膠質瘤長在腦內或脊髓中，治療手段極為有限：沒有有效的化療藥物，常規的放療只能暫時緩解病情，要通過手術切除腫瘤也幾乎不可能，因為癌細胞往往與中樞神經系統關鍵結構中的健康神經細胞交纏在一起。以往確診DMG的患者，中位生存時間僅為一年左右；而腫瘤發生在腦干部位的亞型，也被稱為DIPG，五年存活率不到1%。此次臨床試驗招募的首批患者中，有2名患者就因腫瘤進展太快，以至于最終未能接受CAR-T細胞治療。

除了進展快、生存率低，這類腫瘤的殘酷之處還在于，它們會造成嚴重的殘疾。患者可能會喪失行走、微笑、吞咽、聽力和說話的能力，還可能經歷脊髓損傷導致的神經性疼痛，感受到劇烈的射擊痛或燒灼痛，以及癱瘓、感覺喪失和大小便失禁。而在此次臨床試驗中，研究人員欣喜地觀察到，隨著CAR-T細胞抑制腫瘤的生長，這些臨床癥狀也能得到逆轉。

利用CAR-T細胞治療DMG的基礎源自2018年，研究團隊發現DIPG等DMG腫瘤細胞會大量產生一種名為GD2的表面標記物，這就意味著靶向GD2的CAR-T細胞能夠識別出癌細胞并將其殺死。隨后，研究人員通過動物模型驗證了這種策略，實驗顯示靶向GD2的CAR-T細胞可以根除DIPG腫瘤。

基于臨床前試驗的成功，研究人員開展了CAR-T細胞治療DMG的首次人體實驗，主要目標是確認制造出靶向GD2的自體CAR-T細胞的可行性，以及確定細胞的安全劑量并監測副作用。次要目標為初步評估臨床療效。

根據論文的描述，參與試驗的患者在輸注CAR-T細胞后，均出現了不同程度的細胞因子釋放綜合征，以及腫瘤炎癥引起的暫時性神經系統副作用，在研究人員的密切監測和護理下得到了安全控制。研究小組測試了兩種劑量，并確認較低劑量的CAR-T細胞更為安全，導致的細胞因子釋放綜合征更輕。此外，研究人員還根據參與者的治療反應調整了輸注細胞的方式，從最初注入靜脈到后期直接注入腦脊液，減少不良反應。

最終，接受CAR-T細胞治療的11名參與者中有9人獲益，包括腫瘤體積縮小、神經系統功能改善（例如恢復了行走能力，神經性疼痛減輕）。這些參與者的中位生存期為20.6個月，延長了近1倍。

最引人注目的一名患者獲得了完全緩解。據介紹，這名患者名叫德魯（Drew），今年20歲，距離他最初確診DIPG已經4年。他在接受細胞療法的同時，還準時完成了自己的高中學業，如今已是一名大學生。剛確診時，腫瘤導致他需要依靠輪椅才能長距離移動；經過治療，他在參加高中畢業典禮時，腫瘤已經消失，他在無需攙扶的情況下走上了畢業典禮的舞臺！

盡管現在要說德魯是否已經被治愈還為時尚早，但無論是對于醫生、研究人員還是對于其他那些和他一樣遭受病痛的患者來說，這一結果無疑是極為振奮人心的。

據研究作者介紹，這項臨床試驗是CAR-T細胞治療實體瘤的首批成功案例之一，為罹患致命腦腫瘤和脊髓腫瘤的患者帶來了希望，對于用免疫療法治療更廣泛的中樞神經系統癌癥也有重要借鑒意義。目前，研究小組還在繼續分析試驗中收集的生物樣本，希望確定是哪些因素讓參與者獲得最佳的治療反應。他們也將繼續改進這項療法，以便減少副作用，讓CAR-T細胞在與癌細胞的競速賽中贏得勝利。

參考資料：

[1] Michelle Monje et al., Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08171-9

[2] Cell therapy fights lethal childhood brain cancer in Stanford Medicine trial. Retrieved Nov. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064265

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