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在我們體內，數量比我們自身細胞更多的是什么？一個答案是以細菌為主的腸道微生物。雖然具體的數量還存有疑問——例如有研究認為，細菌數量是人體細胞的1.3倍，而不是之前廣為流傳的10倍——但微生物是人體細胞的重要組成部分，并且對健康有著復雜而重要的影響，已經成為公認的觀點。

近些年來，隨著測序技術的發展，科學界注意到一些腸道細菌與特定疾病的關聯。這些研究往往是基于以下的邏輯：如果在特定疾病患者的腸道中，某些細菌的占比明顯上升或者下降了，那么它們就可能與疾病存在值得進一步挖掘的關聯。

這里要注意一點，科學家們關注的是這種細菌占腸道細菌總數的比例，而不是絕對含量。這是因為測序可以提供類群和基因的相對豐度信息，但對于大規模微生物組的絕對數量卻無能為力。

由于科學家們還沒有找到統計細菌總數量的辦法，基于相對豐度的判斷可能會帶來假陽性或者假陰性的風險。我們可以想象這樣一種情況：如果一種細菌的含量沒變，但當其余細菌數量減少了，從測序結果里讀到的就是這種細菌在疾病中的相對豐度上升，這樣的結論將影響我們對實際情況的理解。

近日，《細胞》雜志的一項新研究利用深度學習模型，實現了對糞便微生物負荷（也就是微生物密度）的預測。基于這項策略，這項研究向腸道細菌與疾病的傳統觀點發起挑戰——在很多情況下，疾病與特定微生物物種的關聯并不成立，真正驅動這些變化的是微生物負荷。

在這項研究中，由歐洲分子生物學實驗室領銜的研究團隊首先開發了用于預測微生物負荷的機器學習模型。為此，他們使用來自兩個獨立研究項目的微生物負荷的和遺傳物質的海量配對數據，對模型進行訓練；接下來，對于經過訓練的模型，則是使用大規模的遺傳物質數據集，驗證了模型的預測能力。

建立起預測模型后，研究團隊發現，微生物負荷是腸道微生物組變化的主要決定因素，并且與年齡、飲食、藥物等多種宿主因素相關。

具體而言，在數據集中，老年人（＞70歲）的微生物負荷比年輕人（<30歲）高9.7%；女性的微生物負荷平均比男性高3.5%。老年人和女性表現出比年輕人和男性更高的微生物組多樣性，而一旦根據微生物負荷的影響進行調整，這些關聯的強度就會下降。

特定的飲食習慣也對微生物負荷起著重要的宿主作用。相比于素食者，飲食更全面的雜食者微生物負荷更高。此外在藥物使用方面，抗生素嚴重破壞了人體腸道中的微生物群落，抗生素治療后微生物負荷的恢復至少需要幾周時間。

那么，在找出這些影響因素后，就到了這項研究的重頭戲。腸道微生物負荷的改變與疾病有著怎樣的關系？

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊利用大規模數據集，對26種疾病進行了對照分析。結果，研究發現其中9種疾病與預測的微生物負荷負相關，也就是患病時腸道微生物的絕對數量下降。這些疾病包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎、肝硬化、艱難梭菌感染和HIV感染，它們的共同點是往往都伴隨著腹瀉癥狀。

另一方面，5種疾病與預測的微生物負荷正相關，包括慢傳輸型便秘，以及多發性硬化、結直腸癌和高血壓等，它們的相通之處則是常與便秘癥狀相關。

隨后，作者通過薈萃分析以及模型揭示了不同疾病微生物特征的顯著差異。大多數負相關疾病的微生物組多樣性顯著降低，相比之下，一些正相關疾病表現出微生物組多樣性顯著增加。

接下來，為了區分開微生物負荷以及微生物物種各自對疾病的影響，作者將預測的微生物負荷納入回歸模型。

結果，在此前被認定的疾病-微生物關聯中，有超過一半在調整過后都不復存在。這些受調整影響的物種，大多數是在疾病患者中耗竭的微生物。對于它們來說，相比于疾病本身，微生物負荷更能解釋其變化。

與此同時，在疾病患者中富集的物種大多數不受調整的影響。這包括結直腸癌中的具核梭桿菌、克羅恩病和潰瘍性結腸炎中的普氏梭桿菌，以及肝硬化和胰腺癌中的咽峽炎鏈球菌。

▲AI模型能夠幫助科學家預測腸道微生物負荷（圖片來源：Daniela Velasco Lozano/EMBL）

論文通訊作者Peer Bork教授表示：“研究團隊驚訝地發現，許多以前被認為與疾病有關的微生物物種，更能通過微生物負荷的變化來解釋。這表明這些微生物物種主要與腹瀉和便秘等癥狀有關，而不是與疾病本身直接相關。” 當然另一方面，某些疾病-微生物關聯仍然存在，這表明這些關聯確實很牢固，這也進一步證實，為了避免假陽性或假陰性結果，在微生物組關聯研究中加入微生物負荷的重要性。

在研究團隊看來，未來的研究將側重于與疾病更直接相關的微生物物種，從而更好地理解它們在疾病病因中的作用，以及作為生物標志物的潛在用途。此外該模型的意義不僅局限于對人體健康的認識，還應用于海洋、土壤微生物組等其他環境，從而進一步認識全球范圍內的微生物生態學。

參考資料：

[1] Nishijima et al., Fecal microbial load is a major determinant of gut microbiome variation and a confounder for disease associations. 13 November 2024, Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.022

[2] Microbial load can influence disease associations. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064508

[3] We may be overestimating the association between gut bacteria and disease, machine learning study finds. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064225

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