▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

在我們體內(nèi)，數(shù)量比我們自身細胞更多的是什么？一個答案是以細菌為主的腸道微生物。雖然具體的數(shù)量還存有疑問——例如有研究認為，細菌數(shù)量是人體細胞的1.3倍，而不是之前廣為流傳的10倍——但微生物是人體細胞的重要組成部分，并且對健康有著復雜而重要的影響，已經(jīng)成為公認的觀點。

近些年來，隨著測序技術的發(fā)展，科學界注意到一些腸道細菌與特定疾病的關聯(lián)。這些研究往往是基于以下的邏輯：如果在特定疾病患者的腸道中，某些細菌的占比明顯上升或者下降了，那么它們就可能與疾病存在值得進一步挖掘的關聯(lián)。

這里要注意一點，科學家們關注的是這種細菌占腸道細菌總數(shù)的比例，而不是絕對含量。這是因為測序可以提供類群和基因的相對豐度信息，但對于大規(guī)模微生物組的絕對數(shù)量卻無能為力。

由于科學家們還沒有找到統(tǒng)計細菌總數(shù)量的辦法，基于相對豐度的判斷可能會帶來假陽性或者假陰性的風險。我們可以想象這樣一種情況：如果一種細菌的含量沒變，但當其余細菌數(shù)量減少了，從測序結果里讀到的就是這種細菌在疾病中的相對豐度上升，這樣的結論將影響我們對實際情況的理解。

近日，《細胞》雜志的一項新研究利用深度學習模型，實現(xiàn)了對糞便微生物負荷（也就是微生物密度）的預測。基于這項策略，這項研究向腸道細菌與疾病的傳統(tǒng)觀點發(fā)起挑戰(zhàn)——在很多情況下，疾病與特定微生物物種的關聯(lián)并不成立，真正驅(qū)動這些變化的是微生物負荷。

在這項研究中，由歐洲分子生物學實驗室領銜的研究團隊首先開發(fā)了用于預測微生物負荷的機器學習模型。為此，他們使用來自兩個獨立研究項目的微生物負荷的和遺傳物質(zhì)的海量配對數(shù)據(jù)，對模型進行訓練；接下來，對于經(jīng)過訓練的模型，則是使用大規(guī)模的遺傳物質(zhì)數(shù)據(jù)集，驗證了模型的預測能力。

建立起預測模型后，研究團隊發(fā)現(xiàn)，微生物負荷是腸道微生物組變化的主要決定因素，并且與年齡、飲食、藥物等多種宿主因素相關。

具體而言，在數(shù)據(jù)集中，老年人（＞70歲）的微生物負荷比年輕人（<30歲）高9.7%；女性的微生物負荷平均比男性高3.5%。老年人和女性表現(xiàn)出比年輕人和男性更高的微生物組多樣性，而一旦根據(jù)微生物負荷的影響進行調(diào)整，這些關聯(lián)的強度就會下降。

特定的飲食習慣也對微生物負荷起著重要的宿主作用。相比于素食者，飲食更全面的雜食者微生物負荷更高。此外在藥物使用方面，抗生素嚴重破壞了人體腸道中的微生物群落，抗生素治療后微生物負荷的恢復至少需要幾周時間。

那么，在找出這些影響因素后，就到了這項研究的重頭戲。腸道微生物負荷的改變與疾病有著怎樣的關系？

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊利用大規(guī)模數(shù)據(jù)集，對26種疾病進行了對照分析。結果，研究發(fā)現(xiàn)其中9種疾病與預測的微生物負荷負相關，也就是患病時腸道微生物的絕對數(shù)量下降。這些疾病包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎、肝硬化、艱難梭菌感染和HIV感染，它們的共同點是往往都伴隨著腹瀉癥狀。

另一方面，5種疾病與預測的微生物負荷正相關，包括慢傳輸型便秘，以及多發(fā)性硬化、結直腸癌和高血壓等，它們的相通之處則是常與便秘癥狀相關。

隨后，作者通過薈萃分析以及模型揭示了不同疾病微生物特征的顯著差異。大多數(shù)負相關疾病的微生物組多樣性顯著降低，相比之下，一些正相關疾病表現(xiàn)出微生物組多樣性顯著增加。

接下來，為了區(qū)分開微生物負荷以及微生物物種各自對疾病的影響，作者將預測的微生物負荷納入回歸模型。

結果，在此前被認定的疾病-微生物關聯(lián)中，有超過一半在調(diào)整過后都不復存在。這些受調(diào)整影響的物種，大多數(shù)是在疾病患者中耗竭的微生物。對于它們來說，相比于疾病本身，微生物負荷更能解釋其變化。

與此同時，在疾病患者中富集的物種大多數(shù)不受調(diào)整的影響。這包括結直腸癌中的具核梭桿菌、克羅恩病和潰瘍性結腸炎中的普氏梭桿菌，以及肝硬化和胰腺癌中的咽峽炎鏈球菌。

▲AI模型能夠幫助科學家預測腸道微生物負荷（圖片來源：Daniela Velasco Lozano/EMBL）

論文通訊作者Peer Bork教授表示：“研究團隊驚訝地發(fā)現(xiàn)，許多以前被認為與疾病有關的微生物物種，更能通過微生物負荷的變化來解釋。這表明這些微生物物種主要與腹瀉和便秘等癥狀有關，而不是與疾病本身直接相關。” 當然另一方面，某些疾病-微生物關聯(lián)仍然存在，這表明這些關聯(lián)確實很牢固，這也進一步證實，為了避免假陽性或假陰性結果，在微生物組關聯(lián)研究中加入微生物負荷的重要性。

在研究團隊看來，未來的研究將側重于與疾病更直接相關的微生物物種，從而更好地理解它們在疾病病因中的作用，以及作為生物標志物的潛在用途。此外該模型的意義不僅局限于對人體健康的認識，還應用于海洋、土壤微生物組等其他環(huán)境，從而進一步認識全球范圍內(nèi)的微生物生態(tài)學。

參考資料：

[1] Nishijima et al., Fecal microbial load is a major determinant of gut microbiome variation and a confounder for disease associations. 13 November 2024, Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.022

[2] Microbial load can influence disease associations. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064508

[3] We may be overestimating the association between gut bacteria and disease, machine learning study finds. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064225

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