癲癇是中樞神經系統常見的慢性疾病之一，抗癲癇發作藥物（anti-seizure medications，ASMs）是癲癇最重要和最基本的治療手段，也是癲癇的治療首選。從20世紀 80 年代開始，癲癇的藥物治療原則一直強調首選單藥治療，并認為規范且足療程地使用2種或2種以上的單藥治療失敗后再考慮藥物聯合應用，或僅在單藥治療未達到無發作效果時才推薦聯合用藥。近年來，新型ASMs不斷問世，部分傳統ASMs陸續有新的適應癥被批準，但臨床上仍有50%的癲癇患者初始單藥治療無法達到無發作，需要選用另一種ASM繼續嘗試單藥治療或聯合其他ASMs添加用藥。目前，越來越多的證據表明對于癲癇患者，在第一種ASM治療失敗后，即可考慮“合理的多藥聯合治療”。

ASMs的療效與現狀

一

ASMs合理聯合治療

在新診斷為癲癇的患者中，初始單藥治療可以使大約50%的患者達到臨床無發作。單藥治療時，由于其藥代動力學單一，藥物間相互作用少，不良反應少，服用方便，價格相對較低，依從性好，被多個國際、國內癲癇臨床診療指南推薦，是癲癇藥物治療的首選模式 。但在初始單藥治療失敗后，是選擇更換另一種單藥還是聯合其他ASMs多藥治療，目前尚無判定依據。隨著新型ASMs藥物的出現，其作為添加治療經過嚴格的隨機對照臨床試驗被證明安全有效 。

首次單藥治療失敗后，聯合藥物治療可以進一步使20.4%的癲癇患者臨床發作得到緩解，其中81.3%的癲癇患者為2種ASMs聯用，17.5%為3種ASMs聯用，4種及以上多藥聯用僅占1.2%。 ASMs種類繁多，多藥聯合作用機制復雜，對癲癇專科醫生也提出了更高的專業要求。

抗癲癇藥物的選擇流程：

推薦意見：

（1）新診斷癲癇患者首選單藥治療。

（2）50%的癲癇患者首次單藥治療依然無法控制發作，推薦另一種ASM單藥治療或聯合用藥。

（3）第1種ASM治療失敗后，即可考慮“合理的多藥聯合治療”。

（4）如果使用至少2種單藥或聯合適當的ASMs足量、足療程治療，癲癇發作仍未得到良好控制，考慮為耐藥性癲癇，應及時轉診至有更多診治經驗的正規三甲醫院神經內科或兒科的癲癇專科進行重新評估。

二

聯合藥物治療的情況

可考慮聯合藥物治療的情況，包括但不限于：

（1）第1種ASM部分有效； 如果患者對使用的第1種或第2種藥物耐受性良好，有一定效果但未達到最佳療效時可以考慮聯合用藥。

（2）連續2個單藥控制不佳可 以考慮聯合用藥。

（3）癇性發作頻繁可能造成無法承受的嚴重后果，為規避風險，可以考慮優選聯合用藥。

（4）首選藥物療效肯定但患者耐受性差，其他單藥替換治療療效不佳的患者可優先考慮聯合用藥。

推薦意見：

（1）當第1種ASM治療失敗后，如果第1種ASM部分有效且耐受性好，或更換第2種單藥仍然控制不佳，發作頻繁后果嚴重，可以考慮ASMs聯合治療；

（2）早期識別難治性癲癇綜合征、藥物難治性癲癇，對具有潛在耐藥風險、易發展為藥物難治的癲癇患者，可早期嘗試ASMs聯合治療。

ASMs聯合治療方案選擇

一

ASMs聯合治療的4項原則

（1）聯用的ASMs作用機制不同；

（2）藥效動力學顯示藥物具有療效協同增強作用；

（3）藥代動力學顯示藥物之間無相互作用或至少無不良協同作用；

（4）不良反應無協同或疊加 。如果聯合治療未使患者獲益，建議選用其他單藥治療或者更換藥物聯合使用方案，以取得療效和不良反應耐受的最佳平衡。

二

ASMs聯合應用常見方案

依據藥物作用機制的不同對常用ASMs進行分類（ 表1 ）：

依據癲癇發作的類型，臨床醫生可以選擇不同的聯合治療方案：（1）在全面性癲癇的藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯合治療的首選，如果丙戊酸不適用，則推薦拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考慮托吡酯、吡侖帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺作為添加治療。注意拉莫三嗪可能會加重肌陣攣發作。（2）在局灶性癲癇的藥物治療中，首選藥物有卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、吡侖帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加藥物有托吡酯、氯巴占、加巴噴丁、唑尼沙胺；可考慮添加藥物有苯巴比妥、苯妥英鈉（ 表2 ）。如果首選藥物無效，可選擇另一種ASM單藥治療；如果連續2種ASMs單藥治療無效，則可考慮藥物聯合治療。

表3為依據癲癇綜合征類型推薦的ASMs初始單藥治療和添加治療的建議 。

ASMs聯合應用臨床薈萃分析結果列舉了在常用的兩聯ASMs方案中，排除含有酶誘導藥物的組合后，目前在臨床應用中表現出具有協同作用的推薦組合方案（ 表4 ） ，其中丙戊酸聯合拉莫三嗪的推薦證據等級最高。

推薦意見：

（1）ASMs聯合應用應盡量遵循：優選作用機制不同、可能具有療效協同增強、藥物間不良相互作用少、不良反應無協同增強或者疊加的藥物聯合。

（2）在全面性癲癇藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯合治療的首選；添加藥物有：拉莫三嗪、左乙拉西坦；可考慮添加藥物有：托吡酯、吡侖帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。

（3）局灶性癲癇的藥物治療中，首選藥物有卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、吡侖帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加藥物有：托吡酯、氯巴占、加巴噴丁、唑尼沙胺；可考慮添加藥物有苯巴比妥、苯妥英鈉。

聯合使用ASMs用藥相關不良反應

ASMs常見的不良反應包括：

（1）皮疹： 苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪可引起嚴重的過敏反應。 丙戊酸鹽+拉莫三嗪聯用可能導致皮疹風險增加，建議小劑量遞增，必要 時監測血藥濃度。

（2）肝損害： 丙戊酸鹽、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、唑尼沙胺可引起肝功能損害。 丙戊酸鹽導致肝損風險高，與丙戊酸鹽聯用可能增加肝損害的ASMs包括： 卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、唑尼沙胺。 有研究結果顯示兒童在丙戊酸鹽與卡馬西平聯用時可能降低丙戊酸鹽的血藥濃度，并增加肝損害的風險，需監測肝酶活性。 對于癲癇合并肝病患者，可選擇療效確切、經肝臟代謝少或者不經肝臟代謝、血漿蛋白結合率低的ASMs。

（3）神經系統毒性： 包括嗜睡、頭暈、頭痛、共濟失調等。 聯合用藥的不良反應多見于聯用作用機制相同/類似的ASMs，其不良反應容易疊加，有相似不良反應的ASMs應盡量避免聯合使用 。 常用ASMs的不良反應見 表5 。

與癲癇共病相關的ASMs聯用推薦方案和建議避免合用的情況詳見 表6

表7 列舉了添加不同ASMs對已有ASMs的影響。

（1）添加卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉會導致原ASMs如卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、吡侖帕奈血漿濃度下降；

（2）添加丙戊酸鈉則會上調苯巴比妥、拉莫三嗪的血漿濃度。

（3）新型ASMs如左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、拉考沙胺、吡侖帕奈、唑尼沙胺作為添加藥物對原有藥物的血藥濃度影響較小。

（4）一般而言，聯合使用ASMs時需監測新添加ASMs的血藥濃度。老年患者應特別關注合并用藥間的相互作用。

推薦意見：

（1）聯合使用ASMs時應關注聯合用藥的相關不良反應，應盡量避免不良反應相似的藥物聯用；

（2）丙戊酸鈉與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、唑尼沙胺聯用可能增加肝損害的風險，應特別關注；

（3）ASMs聯合治療時，應注意藥物代謝動力學的相互作用，注意添加ASMs對原有ASMs血藥濃度的影響。

鐘書

鐘書

國家區域醫療中心

中山大學附屬第一醫院廣西醫院

簡介：主任醫師、神經外科主任、神經科學黨支部書記、外科教研室主任

擅長：腦動脈瘤、腦脊髓血管畸形、急慢性顱內血管閉塞、腦血管狹窄、靜脈竇血栓、煙霧病等腦脊髓血管病診療。以及復雜顱腦創傷、神經急診重癥、重癥感染、各類腦出血、腦積水等疑難疾病的診治。國內首創技術7項，區內首創技術50多項。為神經介入培訓導師，血流導向裝置導師，顱腦創傷培訓導師，瘤內擾流裝置導師。

• 中國卒中專科聯盟副秘書長

• 廣西卒中專科聯盟主席

• 廣西預防醫學會卒中防治與控制專業委員會主任委員

• 國家腦損傷評價醫療質量控制中心質控工作組委員

• 中國醫師協會神經介入專業委員會委員

• 國際神經修復學會手術技術分會副主任委員

• 中國老年醫學會神經醫學分會常務委員兼副總干事

• 中國老年保健醫學研究會腦卒中防治分會常務委員

• 國家卒中學院特聘講師

• 美國神經介入（JNIS）雜志中文版編委、

• 中華實用診斷與治療雜志編委

• 獲國家衛健委腦防委優秀中青年專家、國家衛健委腦卒中防治工程十周年菁英先鋒獎、中國志愿醫生脫貧攻堅功勛獎等榮譽稱號。

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以上內容來源：

中華醫學會神經病學分會， 中華醫學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組 . 抗癲癇發作藥物聯合使用中國專家共識 [J].中華神經科雜志, 2024,57(2) : 108-117. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20230809-00039.