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通過抑制免疫檢查點機制，例如阻斷程序性死亡受體1（PD-1）以及配體PD-L1之間的相互作用，科學家實現了一種革命性的抗癌方式。目前，抗PD-1/PD-L1已經成為多種癌癥類型的一線治療手段，它主要通過重新激活患者體內的T細胞，提升免疫系統對腫瘤的殺傷作用。

目前，臨床數據顯示抗PD-1/PD-L1療法取得了一定的積極結果，但仍有許多患者對該治療不響應或極易產生耐藥性。為此，科學家一直在努力尋找進一步增強抗PD-1/PD-L1療法作用的方法，其中一種思路是找到在腫瘤中促進藥物耐受的分子，并且對其進行干預。

圖片來源： 123RF

轉化生長因子β（TGF-β）常被認為與癌細胞的免疫逃逸密切相關，此前有研究發現屬于TGF-β超家族的分子GDF-15在其中有著關鍵作用。GDF-15本身是一種巨噬細胞抑制性分子，同時在實體瘤中會出現高度表達，可以讓免疫系統處于低效狀態，比如抑制T細胞的遷徙，擾亂其他免疫細胞的功能。因此，GDF-15也是一種潛在提升免疫療法的靶標。

最近，《自然》雜志的一篇新論文帶來了GDF-15抗體與免疫療法聯用的1/2期臨床試驗結果，研究發現將GDF-15靶向療法visugromab與抗PD-1/PD-L1療法聯用時，可以顯著提升免疫療法的抗腫瘤效果，并且能夠在實體瘤中降低免疫療法的耐藥性發生。相較于常規抗PD-1療法，聯合療法可以使患者的復發時間延后，增強抗腫瘤免疫反應，使患者的腫瘤體積得到更有效地控制。

根據論文，研究團隊于2020年12月至2021年開展了1期臨床試驗，試驗共招募了25名腫瘤患者。患者首先會接受預定劑量水平的visugromab，在后續治療階段會加入抗PD-1療法nivolumab。

1期臨床結果顯示，visugromab與nivolumab聯用不會引起嚴重的副作用，并且患者的樣本分析顯示聯合療法使用后，T細胞的增殖活性更強，并且CD8+ T細胞的數量更多，這為更有效的抗腫瘤免疫反應打下了基礎。

▲1期臨床結果顯示聯合療法具有安全性（圖片來源：參考資料[1]）

基于1期臨床展示的安全性結果，作者在2期臨床中分別招募了27名非小細胞肺癌和27名尿路上皮癌患者作為兩個隊列參與試驗，這些患者全部都已經接受過多種系統性治療，包括抗PD-1/PD-L1療法，目前只剩下后線（last line）療法可用。同時，患者會經歷癌癥復發的情形，對抗PD-1療法產生耐藥。

在2期臨床中，患者接受了visugromab和nivolumab的聯合治療策略。根據對治療后樣本的分析，聯合療法能夠在腫瘤組織中增強干擾素和炎癥細胞因子的水平，一些炎癥相關基因例如CCL8、CCR5都被激活，另外值得關注的是具有干擾素γ誘導作用的CXCL9/10水平會隨著治療進行而不斷提升，這代表著干擾素信號正在逐步增強。另一方面，聯合療法提升了腫瘤內部浸潤T細胞的數量，比如CD8+ T細胞、增殖信號顯著的其他免疫細胞，而PD-L1陽性的腫瘤細胞占比開始發生下降。

在非小細胞肺癌隊列中，患者的客觀緩解率為14.8%（4/27），其中兩名患者為部分緩解，兩名為完全緩解。而尿路上皮癌隊列的客觀緩解率為18.5%（5/27），一名患者經歷的完全緩解時間達到20個月以上。總體來看，約有15~19%的患者在治療后，腫瘤體積縮小了30%以上。

▲2期臨床結果顯示，聯合療法可以重新讓免疫療法發揮作用，加速腫瘤體積縮小（圖片來源：參考資料[1]）

在所有對聯合療法具有反應的患者中，研究者觀察到了比單獨抗PD-1/PD-L1療法更強大的免疫反應效果。此外，2期臨床結果顯示聯合療法具備較高的安全性，嚴重不良反應的報告率小于10%。

《自然》雜志編輯指出，最新的研究報告進一步證實了，靶向GDF-15的抗體與免疫檢查點抑制劑聯用，可以成為進一步增強現有免疫療法效果的潛在策略。與此同時，這種聯合療法的治療效率仍存在很大的進步空間，研究團隊計劃進一步探索GDF-15產生免疫抑制的分子機制，為研發更有效的聯合療法打下基礎。

參考資料：

[1] Melero, I., de Miguel Luken, M., de Velasco, G. et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08305-z

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