▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》同時(shí)上線了來自廈門大學(xué)的兩篇論文，由林圣彩院士、張宸崧教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)帶來了一項(xiàng)令人興奮的重要成果。他們發(fā)現(xiàn)，“熱量限制”之所以有延緩衰老的效果，一種名為石膽酸（lithocholic acid）的代謝物起到了關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)意味著，通過補(bǔ)充石膽酸，或許就可獲得熱量限制帶來的“抗衰老”效果，同時(shí)還不必放棄美食、不用讓自己挨餓。

“熱量限制”，也就是通俗理解的吃得少（前提是沒有造成營(yíng)養(yǎng)不良），在很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已被證明是一種延緩衰老的有效策略。在人體中，也有人群研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，熱量限制可以改善年齡增長(zhǎng)帶來的虛弱和疾病，包括肥胖、肌肉減少、血脂異常和癌癥等。如今熱門的一些抗衰老飲食法，比如輕斷食、生酮飲食等，其實(shí)都是基于“熱量限制”開發(fā)的各種變體。

但對(duì)我們來說，少吃不但很難堅(jiān)持，還可能弄巧成拙引起其他健康問題。因此，很多研究者致力于找出熱量限制改善健康、延緩衰老的具體機(jī)制，以便找出更好的辦法，既能復(fù)現(xiàn)熱量限制的好處，同時(shí)又不影響正常的食物攝入。

圖片來源：123RF

為此，林圣彩院士團(tuán)隊(duì)已經(jīng)探索了多年，并發(fā)現(xiàn)了一條關(guān)鍵的信號(hào)通路。這條通路的核心是一種名為AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶）的蛋白，它可以說是調(diào)節(jié)代謝的關(guān)鍵“開關(guān)”。在饑餓和熱量限制的情況下，細(xì)胞感知到葡萄糖水平的下降，于是AMPK被激活，通過下游通路迅速啟動(dòng)脂肪、蛋白質(zhì)的分解代謝，同時(shí)關(guān)閉消耗能量的合成代謝，以便維持能量和代謝平衡。

而在此次新研究中，這支研究團(tuán)隊(duì)分析了在熱量限制期間發(fā)生豐度變化的代謝物，最終發(fā)現(xiàn)石膽酸能夠激活A(yù)MPK。

▲比較自由進(jìn)食（AL）和熱量限制（CR）小鼠的血清，篩選出CR期間可能激活A(yù)MPK的代謝物（圖片來源：參考資料[1]）

實(shí)驗(yàn)中，研究人員給小鼠安排了為期4個(gè)月的熱量限制飲食，并獲取小鼠血清進(jìn)行了詳細(xì)分析。與自由進(jìn)食相比，熱量限制讓小鼠體內(nèi)的很多代謝物發(fā)生了變化。經(jīng)過一系列代謝組學(xué)分析，研究人員篩選出變化幅度最明顯的一組代謝物進(jìn)行后續(xù)的功能驗(yàn)證，最終鎖定了石膽酸。

自由進(jìn)食的小鼠體內(nèi)，血清中的石膽酸水平相當(dāng)?shù)停坏?jīng)過熱量限制，石膽酸濃度提高了數(shù)倍。體外實(shí)驗(yàn)顯示，以熱量限制后所檢測(cè)到的濃度在培養(yǎng)基中加入石膽酸，能夠激活細(xì)胞內(nèi)的AMPK，并抑制AMPK通路下游的mTORC1。

隨后，研究人員嘗試直接給老年小鼠喂食含有石膽酸的“飲料”，促使它們血液中的石膽酸濃度升高到熱量限制后才有的濃度。結(jié)果顯示，小鼠肌肉能夠吸收石膽酸并激活A(yù)MPK。與此同時(shí)，多項(xiàng)測(cè)試顯示，這些老年小鼠的肌肉狀態(tài)出現(xiàn)了可喜的變化，包括加速肌肉損傷后的再生，握力和跑步能力增強(qiáng)等。

▲自由進(jìn)食的老年小鼠喂食石膽酸（LCA）后健康壽命延長(zhǎng)（圖片來源：參考資料[1]）

尤其值得一提的是，在長(zhǎng)期熱量限制的情況下，動(dòng)物很容易出現(xiàn)肌肉流失，但僅僅通過石膽酸濃度升高來“通知”AMPK能量不足，動(dòng)物保持自由進(jìn)食，并沒有掉肌肉。基于這一優(yōu)勢(shì)，論文作者指出：與熱量限制相比，在自由進(jìn)食的情況下施加石膽酸治療，似乎是更好的改善健康壽命的方法。

除了在哺乳動(dòng)物中有延緩衰老的效果，熱量限制在一些壽命很短的動(dòng)物，例如線蟲和果蠅中，還被發(fā)現(xiàn)能延長(zhǎng)壽命。這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們也分別給線蟲和果蠅服用了石膽酸，同樣發(fā)現(xiàn)能激活它們體內(nèi)的AMPK，起到和熱量限制一樣的延壽效果。

此外，在所有這三種動(dòng)物模型中，敲除AMPK都能抵消石膽酸帶來的好處，表明石膽酸的作用依賴于AMPK這一代謝調(diào)節(jié)核心開關(guān)。

于是，在第二篇論文中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了石膽酸分子如何激活A(yù)MPK的分子細(xì)節(jié)。

作者發(fā)現(xiàn)，石膽酸能增強(qiáng)去乙酰化酶sirtuin的活性，進(jìn)而激活A(yù)MPK。Sirtuins蛋白家族通過調(diào)控組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的翻譯后修飾調(diào)節(jié)各種生物學(xué)事件，例如代謝和壽命，是著名的長(zhǎng)壽蛋白家族。石膽酸存在的情況下，TULP3作為石膽酸受體與之結(jié)合，進(jìn)而激活sirtuin的活性，通過對(duì)質(zhì)子泵V-ATPase的去乙酰化抑制其作用，最后導(dǎo)致AMPK激活。

▲分子通路示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

至此，受石膽酸激活的TULP3-sirtuin-V-ATPase-AMPK通路呈現(xiàn)出來，讓我們對(duì)熱量限制如何延長(zhǎng)健康壽命的理解又加深了一層。

通過這兩篇論文，研究作者表明了石膽酸濃度上升是熱量限制延緩衰老的關(guān)鍵起效環(huán)節(jié)。那么，人類通過額外補(bǔ)充天然代謝物石膽酸，是否也可以獲得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示的同樣好處呢？石膽酸作為膽汁酸在肝臟中合成的一種次級(jí)代謝物，除了熱量限制，還有哪些因素會(huì)影響石膽酸濃度呢？

這些問題當(dāng)然還需要后續(xù)更多的研究才能給出確切的回答。不過研究作者也指出了一些有趣的線索，比如人和小鼠這兩個(gè)物種的石膽酸在血清中的濃度相似，并且健康人在禁食36小時(shí)后也可檢測(cè)到血清石膽酸濃度的顯著增加。在一些健康的百歲老人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)存在高水平的石膽酸。此外，從石膽酸在體內(nèi)合成代謝的過程來看，有幾種關(guān)鍵的腸道微生物可能參與了石膽酸的轉(zhuǎn)化。

同期的評(píng)論文章指出，如果該模型最終被證實(shí)成立，這些發(fā)現(xiàn)將成為將熱量攝入與衰老相關(guān)疾病聯(lián)系起來的里程碑。

參考資料：

[1] Qi Qu et al., Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5

[2] Qi Qu et al., Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2

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