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今日，頂尖學術期刊《自然》同時上線了來自廈門大學的兩篇論文，由林圣彩院士、張宸崧教授領銜的團隊帶來了一項令人興奮的重要成果。他們發現，“熱量限制”之所以有延緩衰老的效果，一種名為石膽酸（lithocholic acid）的代謝物起到了關鍵作用。這一發現意味著，通過補充石膽酸，或許就可獲得熱量限制帶來的“抗衰老”效果，同時還不必放棄美食、不用讓自己挨餓。

“熱量限制”，也就是通俗理解的吃得少（前提是沒有造成營養不良），在很多動物實驗中已被證明是一種延緩衰老的有效策略。在人體中，也有人群研究和隨機臨床試驗表明，熱量限制可以改善年齡增長帶來的虛弱和疾病，包括肥胖、肌肉減少、血脂異常和癌癥等。如今熱門的一些抗衰老飲食法，比如輕斷食、生酮飲食等，其實都是基于“熱量限制”開發的各種變體。

但對我們來說，少吃不但很難堅持，還可能弄巧成拙引起其他健康問題。因此，很多研究者致力于找出熱量限制改善健康、延緩衰老的具體機制，以便找出更好的辦法，既能復現熱量限制的好處，同時又不影響正常的食物攝入。

圖片來源：123RF

為此，林圣彩院士團隊已經探索了多年，并發現了一條關鍵的信號通路。這條通路的核心是一種名為AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶）的蛋白，它可以說是調節代謝的關鍵“開關”。在饑餓和熱量限制的情況下，細胞感知到葡萄糖水平的下降，于是AMPK被激活，通過下游通路迅速啟動脂肪、蛋白質的分解代謝，同時關閉消耗能量的合成代謝，以便維持能量和代謝平衡。

而在此次新研究中，這支研究團隊分析了在熱量限制期間發生豐度變化的代謝物，最終發現石膽酸能夠激活AMPK。

▲比較自由進食（AL）和熱量限制（CR）小鼠的血清，篩選出CR期間可能激活AMPK的代謝物（圖片來源：參考資料[1]）

實驗中，研究人員給小鼠安排了為期4個月的熱量限制飲食，并獲取小鼠血清進行了詳細分析。與自由進食相比，熱量限制讓小鼠體內的很多代謝物發生了變化。經過一系列代謝組學分析，研究人員篩選出變化幅度最明顯的一組代謝物進行后續的功能驗證，最終鎖定了石膽酸。

自由進食的小鼠體內，血清中的石膽酸水平相當低；但經過熱量限制，石膽酸濃度提高了數倍。體外實驗顯示，以熱量限制后所檢測到的濃度在培養基中加入石膽酸，能夠激活細胞內的AMPK，并抑制AMPK通路下游的mTORC1。

隨后，研究人員嘗試直接給老年小鼠喂食含有石膽酸的“飲料”，促使它們血液中的石膽酸濃度升高到熱量限制后才有的濃度。結果顯示，小鼠肌肉能夠吸收石膽酸并激活AMPK。與此同時，多項測試顯示，這些老年小鼠的肌肉狀態出現了可喜的變化，包括加速肌肉損傷后的再生，握力和跑步能力增強等。

▲自由進食的老年小鼠喂食石膽酸（LCA）后健康壽命延長（圖片來源：參考資料[1]）

尤其值得一提的是，在長期熱量限制的情況下，動物很容易出現肌肉流失，但僅僅通過石膽酸濃度升高來“通知”AMPK能量不足，動物保持自由進食，并沒有掉肌肉。基于這一優勢，論文作者指出：與熱量限制相比，在自由進食的情況下施加石膽酸治療，似乎是更好的改善健康壽命的方法。

除了在哺乳動物中有延緩衰老的效果，熱量限制在一些壽命很短的動物，例如線蟲和果蠅中，還被發現能延長壽命。這項研究中，科學家們也分別給線蟲和果蠅服用了石膽酸，同樣發現能激活它們體內的AMPK，起到和熱量限制一樣的延壽效果。

此外，在所有這三種動物模型中，敲除AMPK都能抵消石膽酸帶來的好處，表明石膽酸的作用依賴于AMPK這一代謝調節核心開關。

于是，在第二篇論文中，研究團隊進一步揭示了石膽酸分子如何激活AMPK的分子細節。

作者發現，石膽酸能增強去乙酰化酶sirtuin的活性，進而激活AMPK。Sirtuins蛋白家族通過調控組蛋白和轉錄因子的翻譯后修飾調節各種生物學事件，例如代謝和壽命，是著名的長壽蛋白家族。石膽酸存在的情況下，TULP3作為石膽酸受體與之結合，進而激活sirtuin的活性，通過對質子泵V-ATPase的去乙酰化抑制其作用，最后導致AMPK激活。

▲分子通路示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

至此，受石膽酸激活的TULP3-sirtuin-V-ATPase-AMPK通路呈現出來，讓我們對熱量限制如何延長健康壽命的理解又加深了一層。

通過這兩篇論文，研究作者表明了石膽酸濃度上升是熱量限制延緩衰老的關鍵起效環節。那么，人類通過額外補充天然代謝物石膽酸，是否也可以獲得動物實驗中顯示的同樣好處呢？石膽酸作為膽汁酸在肝臟中合成的一種次級代謝物，除了熱量限制，還有哪些因素會影響石膽酸濃度呢？

這些問題當然還需要后續更多的研究才能給出確切的回答。不過研究作者也指出了一些有趣的線索，比如人和小鼠這兩個物種的石膽酸在血清中的濃度相似，并且健康人在禁食36小時后也可檢測到血清石膽酸濃度的顯著增加。在一些健康的百歲老人體內，發現存在高水平的石膽酸。此外，從石膽酸在體內合成代謝的過程來看，有幾種關鍵的腸道微生物可能參與了石膽酸的轉化。

同期的評論文章指出，如果該模型最終被證實成立，這些發現將成為將熱量攝入與衰老相關疾病聯系起來的里程碑。

參考資料：

[1] Qi Qu et al., Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5

[2] Qi Qu et al., Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2

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