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白癜風，一個困擾1.2億人的“容顏殺手”。

傳奇巨星邁克爾?杰克遜用獨特的舞臺風格和無與倫比的音樂才華，征服了億萬歌迷。然而，其膚色戲劇性轉變卻成為大眾長期爭議與誤解的焦點。身為黑人的他，皮膚逐漸變白直至近乎全身皆白，彼時，諸多不實傳言甚囂塵上，指責他“背叛種族”，運用所謂“漂白”技術刻意改變膚色，搖身變為“白人”。但真相卻是，邁克爾?杰克遜患上了嚴重“白癜風”，這一疾病早在70年代便纏上了他，致使他無奈只能借助濃妝來極力掩蓋皮膚的異樣。

時至今日，白癜風依舊是醫學領域尚未攻克的難題，全球發病率接近2%，僅我國就有近2000萬患者。尤其值得關注的是，這種疾病在青少年人群中高發，他們正處于成長關鍵期，白癜風致使他們在學業、社交、情感等多方面因病癥飽受誤解歧視，身心健康都遭受嚴重傷害。

無論是患者基數，還是對患者的傷害，攻克白癜風都將帶來極大的社會價值。

01

解構白癜風

白癜風（Vitiligo）是一種因皮膚和毛囊內的黑色素細胞內酪氨酸酶活性降低或消失，而導致黑素顆粒生成減少或消失引起的局部性或泛發性脫色素病變，屬于慢性、系統性的常見皮膚病。

在臨床上，白癜風表現多為局限性或泛發性的皮膚黏膜色素全然脫失，常以一片或幾片邊界模糊的白色色素脫失斑片率先出現。多數患者無顯著自覺癥狀，然而隨著病情推移，形態與大小各異的皮損會逐步擴散。

白癜風不痛不癢，不會傳染，也不會影響到壽命，但卻對患者的容貌造成了巨大影響，堪稱“毀容性”皮膚病。如果白癜風病發在暴露部位，很有可能對患者心理健康造成巨大的影響。據美國皮膚病學會披露，白癜風患者患抑郁癥概率高達22%～31%，遠高于全球3.1%的平均水平。此外，白癜風患者紫外線防御能力弱，皮膚癌發病率較正常人高，隨著患者年齡增加，還容易引發自身免疫并發癥。

全球白癜風患病率接近2%，據估算全球白癜風患者人數高達1.2億，其中我國白癜風患者人數近2000萬人，且近年來患病率呈逐漸上升的趨勢。白癜風的發病沒有性別差異，任何年齡均可見，但多數發病于20歲之前的青少年時期，以我國為例，63.4%的患者是年齡小于20歲的青少年。

盡管患者有強烈的治療意愿，但至今還沒有一種確定的治療方法可以徹底治愈白癜風，主要原因是白癜風的病因尚不明確。現代研究表明，白癜風發病機制錯綜復雜，涵蓋自身免疫學說、氧化應激學說、遺傳學說等。

在這些假說中，自身免疫學說是近年來的研究焦點，該學說指出白癜風由機體內 CD8+T 細胞對黑素細胞的殺傷所致。T淋巴細胞，尤其是細胞毒性CD8+T細胞會滲入皮膚的表皮與真皮交界處，持續侵襲健康區域的黑色素細胞，致使脫色區域持續擴大。

圖：白癜風免疫回路

氧化應激學說則認為黑素細胞內的氧化與抗氧化平衡失調引發了白癜風。在白癜風患者體內，受多種內源性或外源性因素影響，抗氧化酶活性可能降低，或者活性氧生成過多，形成氧化應激狀態。這種狀態會進一步損害黑素細胞的DNA、蛋白質與脂質等生物大分子，導致黑素細胞凋亡或功能障礙。

學習得越多，越感覺到知識的匱乏。隨著越來越多研究的展開，單一學說已經很難詮釋黑素細胞減少或消失的全貌，更多學者傾向于認為白癜風是多種因素協同作用的結果。其中，氧化應激是關鍵的起始因素，它介導黑素細胞內在損傷，激活皮膚局部固有免疫反應，同時誘導角質形成細胞趨化因子、細胞因子釋放，進而啟動針對黑素細胞的特異性T細胞免疫應答，是導致白癜風發病的關鍵機制。

02

百億大藍海

鑒于白癜風復雜的致病機制，當前治療手段十分有限。傳統治療主要包括外用藥物（如糖皮質激素、免疫調節劑等）、系統用藥（如糖皮質激素、抗氧化劑等）、光療、手術治療（如自體表皮移植、黑素細胞移植）等，但都難以達到理想效果。

外用糖皮質激素如鹵米松乳膏、糠酸莫米松乳膏等，雖適用于早期局限型白癜風，能在白癜風治療中發揮抗炎、免疫抑制與抗增殖功效，抑制自身免疫對黑素細胞的破壞，為黑素細胞生存與功能恢復助力。但卻不能長期使用，否則會引發皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應。系統應用糖皮質激素如潑尼松，可用于泛發型進展期白癜風，卻伴有骨質疏松、高血壓、糖尿病等一系列副作用。

鈣調神經磷酸酶抑制劑如他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等，能抑制T淋巴細胞的活化和細胞因子的產生，從而減輕自身免疫對黑素細胞的攻擊。它還可以調節皮膚局部的免疫微環境，促進黑素細胞的功能恢復和黑素合成。這類藥物沒有糖皮質激素導致皮膚萎縮等副作用，但仍可引起或加重局部感染如毛囊炎、痤瘡等問題。

維生素D3衍生物如卡泊三醇軟膏、他西醇軟膏等，可以調節皮膚局部的免疫反應，還可以誘導黑素細胞的酪氨酸酶活性增加，促進黑素的合成。但需要與其他藥物聯合使用，單獨使用起效時間太長，需要持續使用數周甚至數月才能看到一定的治療效果。

值得注意的是，上述藥物雖被多國地區白癜風診療指南收錄，卻均未獲批白癜風適應癥。目前全球僅有一款生物制劑獲批白癜風適應癥，就是蘆可替尼乳膏。

蘆可替尼乳膏由Incyte研發，為局部外用JAK抑制劑，于2022年7月獲FDA批準上市，用于12歲及以上非節段型白癜風患者的局部治療。兩項關鍵III期臨床試驗結果顯示，在第24周，蘆可替尼組29.9%的患者面部白癜風嚴重指數相對基線改善≥75%（F-VASI75），而安慰劑組這一比例為7.5%（TRuE-V1）和12.9%（TRuE-V2）。此外，在治療第52周時，蘆可替尼組約50%的患者達到了F-VASI75。

圖：蘆可替尼乳膏III期臨床試驗結果，來源：公司公告

2022年12月，康哲藥業宣布引進蘆可替尼乳膏在中國大陸、港澳臺及東南亞十一國的獨家開發和商業化權益。2024年9月24日，蘆可替尼乳膏白癜風適應癥新藥上市許可申請（NDA）獲得中國國家藥品監督管理局受理，此前已在海南省獲批臨床急需進口并于澳門成功上市。

白癜風治愈困難，患者用藥周期長且復發率高，市場潛力巨大。雖然蘆可替尼是唯一獲批白癜風適應癥的藥物，但其現階段營收占比卻很少，并沒有滿足這個市場的全部需求。獲批白癜風適應癥后，蘆可替尼銷售額從2021年的0.05億美元激增至2022年的1.29億美元，2023年銷售收入更是進一步攀升至3.38億美元，同比增長162%。盡管增速很快，但整體規模依然較為有限。

綜合來看，白癜風目前在醫學領域依舊處于一種亟待突破的狀態，存在著極為顯著且龐大的未被滿足的臨床需求，新藥研發具有廣闊的市場前景。

03

JAK抑制劑是最優解？

近年來，醫學界一直在努力尋找治療白癜風的有效方法，各大創新藥企也紛紛布局。據不完全統計，全球現已有超 20 個白癜風在研管線，其探索靶點主要聚焦于 JAK 抑制劑、PDE4 抑制劑以及白介素抑制劑等方向。

這其中，JAK抑制劑無疑成為研發焦點。

在白癜風的病理過程中，產生IFN-γ的細胞毒性CD8+T細胞激活JAK，觸發其磷酸化，并進一步激活STAT，從而影響基因表達，導致黑素細胞受損。JAK抑制劑能夠抑制JAK激酶的活性，截斷細胞因子所介導的JAK-STAT信號通路過度激活。當用于白癜風患者皮膚時，可有效削減如IFN-γ、白細胞介素-15（IL-15）等炎癥細胞因子的信號傳導，使得皮膚病變區域的CD8+T細胞數量顯著減少，從而極大減輕對黑素細胞的免疫侵襲。

已經獲批的蘆可替尼乳膏，就是FDA批準的首個也是唯一一個局部外用JAK抑制劑。目前白癜風在研管線中，進度較快的幾乎都涉及JAK靶點。

圖：白癜風在研管線，來源：西南證券

利特昔替尼是輝瑞研發的新型口服JAK3抑制劑，目前白癜風適應癥在美國已進入III期臨床，是除蘆可替尼乳膏外全球進展最快的白癜風在研新藥。IIb期研究中，發現每天服用一次50mg片劑可顯著改善面部白癜風病變比例（與安慰劑相比，利特昔替尼組F-VASI在24周時降低高達75%）。

Povorcitinib是Incyte研發的口服JAK1抑制小分子藥物，目前正在海外若干國家進行非節段型白癜風和HS的III期臨床試驗。IIb期臨床研究結果顯示，治療24周，與安慰劑相比，接受每日一次Povorcitinib治療的患者的全身皮損顯著復色。今年4月，康哲藥業獲得了Povorcitinib在中國大陸、香港特別行政區、澳門特別行政區、臺灣地區及東南亞十一國研究、開發、注冊及商業化產品的獨家許可權利。

艾瑪昔替尼是恒瑞醫藥自主研發的首個國產JAK1抑制劑，適應癥包括特異性皮炎、潰瘍性結腸炎、斑禿、強直性脊柱炎、白癜風等。2020年12月，恒瑞在國內啟動了艾瑪昔替尼堿軟膏用于治療白癜風的II/III期臨床，是國內進度最快的白癜風在研新藥。

此外，泰恩康旗下王宏林教授團隊研發的賽克乳香酸（CKBA）獨辟蹊徑，通過靶向ACC1和MFE2調控細胞脂代謝，以此抑制CD8+T細胞產生效應分子與發揮效應功能。目前CKBA 軟膏正全力推進白癜風適應II期臨床試驗工作，有望成為同類別中首創的藥物分子，為白癜風治療帶來全新思路。

除靶向藥物研發這一主線外，近年來干細胞治療技術蓬勃興起，在眾多系統疾病與皮膚疾病治療中大放異彩，也為白癜風治療開拓出嶄新路徑。上海復旦大學等聯合團隊匠心獨運，成功開發出自體培養上皮移植（ACEG）技術。臨床數據顯示，ACEG細胞療法在726 名患者中的總有效率高達82.81%，與傳統手術僅52.69%的有效率相比，優勢盡顯。

由于白癜風致病機制復雜，目前的創新藥想要徹底治愈白癜風還存在一定的距離，但隨著細胞治療與再生醫學的快速發展，使用干細胞治療以及基因治療理論上可以從根本上治愈白癜風，

從整體來看，醫學界已經在白癜風領域深度布局多年，且已獲得顯著進展，越來越多的靶向藥物出現為白癜風治療開啟了新篇章。隨著未來越來越多白癜風藥物的上市，這一世紀難題被攻克或僅是一個時間問題。

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