▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

編者按：在藥物研發(fā)領(lǐng)域，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation）技術(shù)近年來快速發(fā)展，正在開創(chuàng)現(xiàn)代藥物研發(fā)的新篇章。這項技術(shù)能夠針對傳統(tǒng)小分子抑制劑或抗體藥物難以靶向的蛋白發(fā)揮作用，讓過去被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)變得可及，可靶向的疾病機(jī)制和適應(yīng)癥范圍也得到了顯著擴(kuò)展。

作為全球靶向蛋白降解領(lǐng)域的CRDMO賦能平臺，藥明康德多年來通過布局相關(guān)前沿技術(shù)和能力，深度賦能靶向蛋白降解的新藥研發(fā)，助力科學(xué)成果向療法的轉(zhuǎn)化。在今天的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將帶領(lǐng)讀者深入了解蛋白降解技術(shù)在2024年的11項突破性進(jìn)展，包括PROTAC和分子膠的前沿研究進(jìn)展，以及一系列極具潛力的創(chuàng)新技術(shù)平臺。在這些重磅成果中，或許就蘊(yùn)藏著疾病治療瓶頸的下一個突破口。

PROTAC&分子膠：攻克“不可成藥”靶點(diǎn)

20世紀(jì)80年代，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵作用?；趯@一蛋白降解系統(tǒng)的深入理解，2001年，耶魯大學(xué)的Craig Crews教授等人率先設(shè)計出了利用泛素來降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera，以下簡稱PROTAC）技術(shù)，為靶向蛋白降解開啟了新的方向。

PROTAC分子是一種雙功能分子——一端與需要降解的致病蛋白特異性結(jié)合，另一端則可以募集E3泛素連接酶。這樣，目標(biāo)蛋白與泛素連接酶之間搭起一座“橋梁”，由此給目標(biāo)蛋白打上泛素標(biāo)簽，使其能夠被蛋白酶體識別并降解。

最近10年，PROTAC技術(shù)迎來了迅速發(fā)展。作為PROTAC先驅(qū)之一，Crews教授在2013年創(chuàng)立了首家PROTAC療法公司Arvinas。2016年，Arvinas公司便選擇藥明康德作為合作伙伴并持續(xù)合作至今。在那個PROTAC技術(shù)剛剛起步的時期，藥明康德已經(jīng)開始布局，搭建了一體化賦能平臺。如今，Arvinas公司旗下靶向降解雌激素受體的ARV-471正處于臨床3期研發(fā)階段，用于治療ER + /HER2 - 乳腺癌，其結(jié)果預(yù)計在2025年第一季度公布。一旦成功，ARV-471將有望成為PROTAC領(lǐng)域的首款獲批療法。此外，治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的蛋白降解劑ARV-766，也在2024年4月授權(quán)諾華合作開發(fā)。目前，全球范圍內(nèi)已有約50款PROTAC臨床管線正在積極推進(jìn)中。據(jù)CHPI分析師預(yù)計，PROTAC藥物最早可能在2025年迎來首次批準(zhǔn)。

在臨床試驗(yàn)如火如荼的同時，科學(xué)家們也在過去的一年賦予了PROTAC療法新的應(yīng)用潛力。在一篇《科學(xué)》 [1] 論文中，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）與英國鄧迪大學(xué)的科學(xué)家讓PROTAC分子獲得了靶向降解多種KRAS蛋白的能力。KRAS是人類癌癥中最常見的突變致癌基因之一，也曾是著名的“不可成藥靶點(diǎn)”。在這項研究中，名為ACBI3的PROTAC分子可降解并滅活17種常見KRAS突變體中的13種，且降解效力大大提升，有望帶來通用型癌癥療法。

除了PROTAC外，分子膠（molecular glue）是另一項較為成熟的靶向蛋白降解劑策略。分子膠是一類單價小分子，可以將兩個原本沒有相互作用的蛋白拉到一起，比如增強(qiáng)目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶之間的親和力，從而誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白的泛素化。

根據(jù)《科學(xué)》 [2] 2024年7月發(fā)表的一篇論文，諾華生物醫(yī)學(xué)研究（Novartis Biomedical Research）的科學(xué)家開發(fā)了一款靶向降解轉(zhuǎn)錄因子WIZ的分子膠蛋白降解劑。WIZ是胎兒血紅蛋白HbF表達(dá)的抑制因子，沒有傳統(tǒng)小分子藥物的結(jié)合口袋，是典型的不可成藥蛋白。通過分子膠降解WIZ，可以為鐮刀型細(xì)胞貧血癥帶來創(chuàng)新口服療法的希望。

無論是對于PROTAC還是分子膠藥物，用于靶向蛋白降解的E3泛素連接酶都至關(guān)重要。在一篇《自然》 [3] 論文中，加拿大多倫多大學(xué)的研究團(tuán)隊不僅發(fā)現(xiàn)了數(shù)種超強(qiáng)E3泛素連接酶，還發(fā)現(xiàn)一些參與蛋白質(zhì)降解早期步驟的E2偶聯(lián)酶也可用于靶向蛋白降解，有潛力成為藥物開發(fā)的新方向。

值得一提的是，鄧迪大學(xué)的研究團(tuán)隊還通過預(yù)印本網(wǎng)站報告了關(guān)于E3泛素連接酶的另一項創(chuàng)新 [4] 。現(xiàn)有的大部分PROTAC分子是將靶點(diǎn)蛋白與E3泛素連接酶CRBN或VHL連接，而這項研究帶來的三價PROTAC分子則能夠同時與CRBN和VHL結(jié)合，將兩種E3泛素連接酶都募集到靶點(diǎn)蛋白的附近，提供更為迅速和高效的蛋白降解。

7項新型靶向蛋白降解技術(shù)

PROTAC技術(shù)和分子膠藥物拉開了靶向蛋白降解藥物設(shè)計的序幕。在最近幾年，更多新型靶向蛋白降解技術(shù)誕生并走向臨床試驗(yàn)，為藥物設(shè)計注入新的活力。

其中，根據(jù)不同的溶酶體降解途徑，誕生了溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）和自噬靶向嵌合體（AUTAC）；通過連接具有不同功能的蛋白，去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTAC）、核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）、磷酸酶招募嵌合體（PHORC）和磷酸化誘導(dǎo)嵌合體（PHIC）等已經(jīng)成為靶向蛋白降解的新生力量。Crews教授也基于新一代的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體（RIPTAC）技術(shù)，成立了Halda Therapeutics公司。

在靶向蛋白降解技術(shù)百花齊放的今天，藥明康德生物學(xué)平臺跟隨科學(xué)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展和客戶需求，在短時間內(nèi)相繼發(fā)展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC與PHIC等超過十種異雙功能分子技術(shù)平臺，為超過150個客戶合成了超過15.8萬個復(fù)雜的化合物，提供了超過70個臨床前候選化合物，包括已經(jīng)進(jìn)入3期臨床的分子。Crews教授創(chuàng)建的Halda Therapeutics公司在成立之初，同樣選擇與藥明康德合作，并在關(guān)鍵新藥即將進(jìn)入臨床開發(fā)階段時進(jìn)一步擴(kuò)大了與藥明康德的合作范疇。

2024年，多個全新的靶點(diǎn)蛋白降解策略通過研究論文進(jìn)入我們的視線。這些有著不同作用機(jī)制的技術(shù)中，或許就有下一個靶點(diǎn)蛋白降解的熱點(diǎn)方向。

分子內(nèi)二價膠（IBG）

當(dāng)PROTAC與分子膠的特性相結(jié)合，會發(fā)生什么？來自英國與奧地利的科研團(tuán)隊就基于這一思路，開發(fā)了一種新的靶向蛋白降解模式——分子內(nèi)二價膠（IBG）。IBG分子通過順式方式連接目標(biāo)蛋白的兩個相鄰結(jié)構(gòu)域，所造成的結(jié)構(gòu)改變可以增強(qiáng)目標(biāo)蛋白與E3泛素連接酶的表面互補(bǔ)性，從而實(shí)現(xiàn)高效的泛素化和降解。根據(jù)研究團(tuán)隊發(fā)表在《自然》 [5] 上的論文，IBG能實(shí)現(xiàn)具低皮摩爾效力的降解，有望開啟新一代的靶向蛋白降解治療模式。

TransTAC

在同一期《自然》 [6] 雜志上，還誕生了另一項靶向蛋白降解技術(shù)。丹娜-法伯癌癥研究中心與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的周昕教授團(tuán)隊報開發(fā)了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向嵌合體（簡稱TransTAC）。TransTAC是一類雙功能抗體，利用癌細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）及其快速的內(nèi)吞作用，誘導(dǎo)目標(biāo)膜蛋白被帶入細(xì)胞的溶酶體完成降解。小鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TransTAC可靶向降解EGFR在內(nèi)的多種膜蛋白，在癌癥治療中展現(xiàn)出巨大潛力。

TrimTAC

接下來的這項新技術(shù)，則是為多聚體蛋白的降解提供了潛在工具。在一項發(fā)表于《細(xì)胞》 [7] 的研究中，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院韓霆實(shí)驗(yàn)室與黃牛實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物乙酰丙嗪的代謝產(chǎn)物(S)-ACE-OH具有分子膠活性，可以誘導(dǎo)具有E3泛素連接酶活性的先天免疫受體TRIM21與核孔蛋白NUP98相互作用，引發(fā)核孔蛋白的降解。研究團(tuán)隊據(jù)此設(shè)計了基于TRIM21的新型PROTAC分子，命名為TrimTAC。由于TRIM21與多聚靶蛋白結(jié)合后才能激活其E3泛素連接酶的活性，TrimTAC不能降解單體蛋白，而是選擇性降解多聚體蛋白，因此在蛋白質(zhì)異常聚集導(dǎo)致的疾病，如自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病及癌癥中有廣闊的應(yīng)用潛力。

▲TrimTAC示意圖（圖片來源：參考資料[7]）

pLYTAC

在細(xì)胞內(nèi)，除了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)外，溶酶體也是一條降解蛋白的途徑。2023年的諾貝爾化學(xué)獎得主、斯坦福大學(xué)的Carolyn Bertozzi教授在2020年開發(fā)出了溶酶體靶向嵌合體（LYTAC），通過內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)對膜蛋白或胞外蛋白的降解。不過，這種技術(shù)只能靶向有限的靶點(diǎn)。

2024年，Bertozzi教授與蛋白設(shè)計先驅(qū)、2024年諾貝爾化學(xué)獎得主David Baker教授聯(lián)手在《自然》 [8] 發(fā)表論文，將內(nèi)吞觸發(fā)結(jié)合蛋白（EndoTag）與LYTAC偶聯(lián)，構(gòu)建出被稱為蛋白LYTAC（pLYTAC）的雙功能性分子，大大擴(kuò)展了蛋白靶點(diǎn)范圍。EndoTag通過與細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)吞作用的發(fā)生?；谶@一原理設(shè)計的pLYTAC，能夠促進(jìn)目標(biāo)蛋白的內(nèi)吞和降解。在概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，pLYTAC能夠有效降解EGFR、PD-L1與CTLA-4、胞外蛋白IgG等，展現(xiàn)出治療神經(jīng)退行性疾病、癌癥與自身免疫性疾病的潛力。

FRTAC

美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校唐維平教授課題組在Nature Communications [9] 雜志發(fā)表論文，提出了葉酸受體靶向嵌合體（Folate Receptor TArgeting Chimeras，F(xiàn)RTAC）。FRTAC由兩部分組成，一部分為葉酸配體，與多種癌細(xì)胞表面過表達(dá)的葉酸受體結(jié)合；另一部分為抗體，可選擇性靶向目標(biāo)蛋白，如癌細(xì)胞中的EGFR、PD-L1等胞外癌癥相關(guān)蛋白，將胞外可溶性蛋白遞送至胞內(nèi)，并通過溶酶體途徑降解。

LYMTAC

同樣是利用溶酶體降解途徑，安進(jìn)（Amgen）公司的科學(xué)家在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv [10] 上介紹了一種名為溶酶體膜靶向嵌合體（Lysosome Membrane Targeting Chimeras，LYMTAC）的小分子技術(shù)平臺。這種雙特異性小分子通過與半衰期很短的溶酶體膜蛋白結(jié)合，可以將目標(biāo)蛋白拉到溶酶體中降解。即使靶點(diǎn)蛋白未被降解，將它們從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到溶酶體表面也能夠阻斷這些蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。在概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，研究人員成功用LYMTAC分子實(shí)現(xiàn)了KRAS突變體的降解。

DePLT

今天介紹的最后一項新技術(shù)，解決了靶向蛋白降解劑的遞送難題。為了將藥物更精準(zhǔn)地遞送到患病部位，并減少脫靶帶來的安全問題，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究團(tuán)隊利用工程化血小板創(chuàng)建了一種靶向蛋白降解平臺——血小板降解劑（degrader platelets，DePLT）。血小板有在出血部位聚集并在激活后釋放其表面和細(xì)胞內(nèi)容物的特性，DePLT將目標(biāo)蛋白的特異性配體與血小板中的熱休克蛋白90（HSP90）通過共價結(jié)合的方式連接，在出血部位靶向耗竭胞內(nèi)或胞外的目標(biāo)蛋白，啟動泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和溶酶體途徑分別降解胞內(nèi)蛋白和胞外蛋白。根據(jù)研究團(tuán)隊發(fā)表在Nature Biotechnology [11 ]的論文，在術(shù)后乳腺癌小鼠模型中使用相應(yīng)配體設(shè)計的DePLT，可有效降解細(xì)胞內(nèi)BRD4或細(xì)胞外PD-L1，抑制癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

CRDMO賦能，推動靶向蛋白降解研發(fā)

從PROTAC、分子膠再到在今年剛剛誕生的眾多全新平臺，如今的靶向蛋白降解技術(shù)正呈現(xiàn)出百花齊放的態(tài)勢。2024年，PROTAC療法正在向著獲批的目標(biāo)推進(jìn)；此外，更多新興靶向蛋白降解平臺雖然起步較晚、尚處于早期研發(fā)階段，但同樣展現(xiàn)出了治療潛力。

以最近幾年剛剛出現(xiàn)在人們視野中的抗體偶聯(lián)降解劑（Degrader-antibody conjugates，DAC）為例，這項技術(shù)結(jié)合了PROTAC與抗體偶聯(lián)藥物（ADC）各自的優(yōu)勢，將單克隆抗體、連接子和靶向蛋白降解劑連接，能夠有效提高藥物靶向性和生物利用度。

目前，已有數(shù)款DAC候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其中，Orum Therapeutics公司的抗體-GSPT1降解劑ORM-5029成為首個進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的DAC候選藥物，用于治療HER2陽性實(shí)體瘤；此外，該公司開發(fā)的遞送至CD33陽性腫瘤的ORM-6151同樣處于1期臨床試驗(yàn)階段。

在方興未艾的DAC領(lǐng)域，藥明康德同樣走在行業(yè)前列，通過全新的DAC能力平臺為這類藥物的研發(fā)賦能。Orum Therapeutics公司的總裁及首席執(zhí)行官SJ Lee博士就在一次專訪中談到：“與藥明康德的合作使得先導(dǎo)化合物優(yōu)化周期縮短了幾天，大大加快了藥物發(fā)現(xiàn)工作?！?/p>

從PROTAC到DAC，藥明康德持續(xù)為靶向蛋白降解藥物的研發(fā)作出貢獻(xiàn)，助力全球合作伙伴加速將創(chuàng)新療法造福病患。公開數(shù)據(jù)顯示，自2021年起，藥明康德在靶向蛋白降解領(lǐng)域的全球市場客戶覆蓋率達(dá)到66%。憑借獨(dú)特的CRDMO模式，藥明康德為客戶提供從研究（R）、開發(fā)（D）、到商業(yè)化生產(chǎn)（M）的一體化全流程服務(wù)：R（研究）環(huán)節(jié)使得藥明康德能夠立于產(chǎn)業(yè)最上游，從前沿進(jìn)展中捕捉創(chuàng)新分子機(jī)遇；而D+M（開發(fā)+生產(chǎn)）能力又意味著能從上至下打通產(chǎn)業(yè)全鏈條，實(shí)現(xiàn)“端到端”的助力，提高新藥研發(fā)的速度、效率和成功率，并降低研發(fā)成本。

我們期待，從這些靶向蛋白降解的研發(fā)方向中，將孵育出破解“不可成藥”的創(chuàng)新療法，造福全球更廣泛的患者。

參考資料：

[1] Johannes Popow et al., Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adm8684

[2] Ting et al., (2024). A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction. Science, DOI: 10.1126/science.adk6129

[3] Poirson, J., Cho, H., Dhillon, A. et al. Proteome-scale discovery of protein degradation and stabilization effectors. Nature 628, 878–886 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07224-3

[4] Leveraging dual-ligase recruitment to enhance degradation via a heterotrivalent PROTAC. Retrieved August 22, 2024, from https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/66c3cbf2f3f4b0529060b729

[5] Zhang, D., Duque-Jimenez, J., Facchinetti, F. et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07947-3

[6] Huang et al., (2024). Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07948-2

[7] Lu P. et al., Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders. Cell. 2024 Dec 12;187(25):7126-7142.e20. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.015

[8] Hsia, O., Hinterndorfer, M., Cowan, A.D. et al. Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07089-6

[9] Zhou, Y., Li, C., Chen, X. et al. Development of folate receptor targeting chimeras for cancer selective degradation of extracellular proteins. Nat Commun 15, 8695 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52685-9

[10] Nalawansha et al., (2024). LYMTACs: Chimeric Small Molecules Repurpose Lysosomal Membrane Proteins for Target Protein Relocalization and Degradation. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2024.09.08.611923

[11] Proteolytic platelets as targeted protein degraders. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02495-7

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