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青春期是個(gè)體發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵階段，在此期間，身體會(huì)經(jīng)歷一系列復(fù)雜且關(guān)鍵的變化，其中青春期啟動(dòng)的調(diào)控機(jī)制尤為重要。而充足且均衡的飲食對(duì)于個(gè)體的最佳生長(zhǎng)以及青春期的適時(shí)啟動(dòng)至關(guān)重要。在雌性嚙齒動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)狀況與青春期啟動(dòng)時(shí)間緊密相關(guān)。具體而言，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩會(huì)使動(dòng)物體重增加，并導(dǎo)致青春期提前開(kāi)始；而長(zhǎng)期的能量缺乏，例如因營(yíng)養(yǎng)不良所引發(fā)的狀況，則會(huì)延遲青春期的到來(lái)。然而，目前人們對(duì)于介導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)和代謝信號(hào)作用于生殖中心的神經(jīng)回路，了解還較為有限。

弓狀核中的 kisspeptin 神經(jīng)元作為促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖發(fā)生器，在調(diào)控GnRH分泌方面扮演著關(guān)鍵角色。研究表明，Kiss1基因（編碼kisspeptin）存在缺陷的小鼠和大鼠會(huì)出現(xiàn)不育現(xiàn)象，這使得學(xué)界普遍認(rèn)為青春期的啟動(dòng)是由神經(jīng)元中GnRH脈沖發(fā)生器活性的出現(xiàn)所驅(qū)動(dòng)的。鑒于青春期啟動(dòng)時(shí)間對(duì)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)和能量?jī)?chǔ)備的變化極為敏感，推測(cè)可能存在作用更為迅速的調(diào)節(jié)機(jī)制，但目前尚未得到證實(shí)。

近日，日本理化學(xué)研究所生物系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)研究中心Teppei Goto和Kazunari Miyamichi課題組在Neuron上發(fā)表研究，通過(guò)對(duì)雌性小鼠青春期相關(guān)神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)飲食可獲取性會(huì)通過(guò)下丘腦神經(jīng)回路，對(duì)青春期啟動(dòng)產(chǎn)生急性影響。

1.正常營(yíng)養(yǎng)條件下，雌性小鼠青春期前ARC中kisspeptin神經(jīng)元同步活動(dòng)的出現(xiàn)情況

利用鈣成像，從出生后第24天（PND24）到第45天，對(duì)Kiss1-Cre; Ai162 雙雜合雌性小鼠的ARC進(jìn)行成像[Fig.2A]。每三天進(jìn)行兩次6小時(shí)的鈣離子成像，涵蓋光照期和黑暗期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在PND24 - 30左右，神經(jīng)元呈現(xiàn)出類(lèi)似成年小鼠的尖銳脈沖活動(dòng)[Fig.1F]。此外，發(fā)現(xiàn)在陰道開(kāi)口（青春期開(kāi)始的第一個(gè)跡象）發(fā)生前，6只被檢測(cè)的雌性小鼠都能檢測(cè)到SEskiss（指ARC中 kisspeptin 神經(jīng)元的同步活動(dòng)事件）。進(jìn)一步分析SEskiss的數(shù)量和強(qiáng)度隨時(shí)間的變化，發(fā)現(xiàn)其隨年齡增加而增加，在PND33 時(shí)達(dá)到平臺(tái)期，而強(qiáng)度在整個(gè)觀察期內(nèi)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著變化。這表明SEskiss在青春期前就已出現(xiàn)，且其數(shù)量的變化可能與青春期啟動(dòng)過(guò)程相關(guān)。

Figure 1 陰道開(kāi)口前SEskiss的出現(xiàn)情況

2.不同喂養(yǎng)條件對(duì)青春期前SEskiss的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)

為探究不同喂養(yǎng)條件下青春期前SEskiss神經(jīng)元的活動(dòng)動(dòng)態(tài)，研究人員對(duì)野生型雌性小鼠設(shè)置了四種喂養(yǎng)條件[Fig.2A]：自由進(jìn)食（AL）、每日食物限制至 2.5g（FR，約減少30%每日熱量攝入）、食物限制同時(shí)慢性補(bǔ)充瘦素（FR + leptin）以及在PND35時(shí)從食物限制轉(zhuǎn)為自由進(jìn)食（FR/AL）。同時(shí)，記錄了ARC中的神經(jīng)元活動(dòng)。在AL條件下，小鼠在PND35出現(xiàn)陰道開(kāi)口，PND39出現(xiàn)首次發(fā)情；FR條件下，小鼠體重不超過(guò)14g，僅50%出現(xiàn)陰道開(kāi)口，且無(wú)首次發(fā)情；慢性補(bǔ)充瘦素雖不影響生長(zhǎng)曲線，也無(wú)法緩解FR條件下的發(fā)情缺失，但能促進(jìn)陰道開(kāi)口；FR/AL組在恢復(fù)自由進(jìn)食后，小鼠出現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，并在3-5天內(nèi)達(dá)到首次陰道發(fā)情[Fig.2B-D]。這些結(jié)果表明，F(xiàn)R會(huì)抑制小鼠性成熟，而恢復(fù)食物供應(yīng)可逆轉(zhuǎn)這種抑制，且部分獨(dú)立于瘦素信號(hào)。特異性聚焦于PND37-40發(fā)現(xiàn)，在AL 條件下，SEskiss頻率約為每小時(shí) 0.5 - 1 次，且在黑暗期頻率顯著更高；FR 條件下，雖然在SEskiss PND37時(shí)能檢測(cè)到，但頻率較低（約每小時(shí) 0.3 次），且黑暗期波形不太典型；FR/AL 組在恢復(fù)自由進(jìn)食后，SEskiss頻率顯著增加（約每小時(shí) 1 - 1.2 次），且黑暗期頻率更高，波形也恢復(fù)正常。這些結(jié)果表明，食物可獲取性會(huì)影響SEskiss的頻率和波形，恢復(fù)食物供應(yīng)能快速增加SEskiss頻率。

Figure 2 通過(guò)改變能量平衡對(duì)青春期前弓狀核kisspeptin神經(jīng)元同步活動(dòng)

3.青春期前后ARCAgrp神經(jīng)元和ARCkiss神經(jīng)元活動(dòng)之間的關(guān)系

接下來(lái)，給小鼠提供食物后，觀察到ARCAgrp神經(jīng)元的鈣信號(hào)立即降低。在FR期間，ARCkiss數(shù)量較低，去除FR后增加。食物供應(yīng)后6小時(shí)內(nèi)，ARCAgrp神經(jīng)元活動(dòng)較低，隨后在黑暗期出現(xiàn)波動(dòng)。值得注意的是，ARCAgrp神經(jīng)元活動(dòng)的自發(fā)降低常與ARCkiss神經(jīng)元的同步活動(dòng)相關(guān)。此外，發(fā)現(xiàn)ARCAgrp神經(jīng)元的信號(hào)在ARCkiss神經(jīng)元的同步活動(dòng)發(fā)生前大幅下降。這些結(jié)果表明，ARCAgrp神經(jīng)元活動(dòng)降低先于ARCkiss神經(jīng)元的同步活動(dòng)發(fā)生，存在時(shí)間先后順序[Fig. 3]。

Figure 3 青春期前后ARCAgrp神經(jīng)元和ARCkiss神經(jīng)元的雙色記錄

4.青春期前后激活A(yù)RCAgrp神經(jīng)元對(duì)ARCkiss神經(jīng)元及青春期發(fā)育的影響

接下來(lái)，研究人員進(jìn)行了一系列病毒-遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，以探究ARCAgrp神經(jīng)元對(duì)ARCkiss神經(jīng)元的調(diào)控作用[Fig.4]。在對(duì)照小鼠中，去除FR后能頻繁檢測(cè)到ARCkiss；而化學(xué)遺傳學(xué)激活A(yù)RCAgrp神經(jīng)元后，在CNO給藥后的4小時(shí)內(nèi)，ARCkiss頻率顯著受到抑制[Fig.4D-G]。這表明ARCAgrp神經(jīng)元對(duì)ARCkiss頻率具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用。此外，在慢性AL條件下，研究人員發(fā)現(xiàn)黑暗期激活A(yù)RCAgrp神經(jīng)元可顯著抑制ARCkiss，而光照期激活則無(wú)效，這種晝夜節(jié)律依賴(lài)的效應(yīng)可能與夜行性小鼠在黑暗期食欲增強(qiáng)、ARCAgrp神經(jīng)元活動(dòng)相對(duì)較低有關(guān)。

Figure 4 青春期前后，去除FR后激活A(yù)RCAgrp神經(jīng)元會(huì)抑制ARCkiss神經(jīng)元同步活動(dòng)

總結(jié)

在青春期發(fā)育過(guò)程中，ARCkiss神經(jīng)元會(huì)逐漸增加SEskiss的頻率。在正常發(fā)育進(jìn)程里，大約在出生后30天左右（PND30），SEskiss開(kāi)始出現(xiàn)，此時(shí)頻率較低，約為每小時(shí)0.3次。這種低頻的會(huì)觸發(fā)下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的激活，隨著時(shí)間推移，在正常喂養(yǎng)條件下，當(dāng)小鼠體重超過(guò)14g時(shí)，SEskiss頻率會(huì)上升到每小時(shí)0.5-1.0次。達(dá)到這一頻率后，會(huì)促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)，進(jìn)而引發(fā)首次陰道發(fā)情，標(biāo)志著青春期進(jìn)一步發(fā)展。在能量不足的情況下，如受到食物限制（FR）導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良，ARCAgrp神經(jīng)元會(huì)被激活。激活后的ARCAgrp神經(jīng)元會(huì)對(duì)SEskiss頻率產(chǎn)生負(fù)面影響，使其維持在較低水平，阻止動(dòng)物進(jìn)入青春期，防止在能量不足時(shí)進(jìn)行可能有害的性成熟過(guò)程，就像一個(gè) “守門(mén)人” 一樣，控制著青春期啟動(dòng)的 “大門(mén)”。

總之，當(dāng)食物供應(yīng)充足且體內(nèi)瘦素水平正常時(shí)，ARCAgrp神經(jīng)元會(huì)受到抑制。這使得SEskiss頻率能夠正常增加，推動(dòng)青春期相關(guān)事件的發(fā)生，如促進(jìn)陰道開(kāi)口和卵泡發(fā)育。而在食物短缺或營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，ARCAgrp神經(jīng)元活躍，抑制SEskiss頻率，延緩青春期進(jìn)程[Fig.5]。

Figure 5 SEskiss神經(jīng)元同步活動(dòng)的青春期過(guò)程模型以及ARCAgrp神經(jīng)元的”守門(mén)員”作用

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.15.558025v1

參考文獻(xiàn)

Goto T, Hagihara M, Irie S, Abe T, Kiyonari H, Miyamichi K. Dietary availability acutely influences puberty onset via a hypothalamic neural circuit. Neuron. 2025 Feb 17:S0896-6273(25)00041-8. doi: 10.1016/j.neuron.2025.01.015. Epub ahead of print. PMID: 39999843.

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