代謝失調(diào)和代謝物濃度改變一直以來被認(rèn)為是衰老的關(guān)鍵特征。然而，對驅(qū)動衰老的內(nèi)源性代謝物的全面探索仍然不足。

2025年3月7日，來自中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心的朱正江教授團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志發(fā)表題為“Citrulline regulates macrophage metabolism and inflammation to counter aging in mice”的文章。

該研究通過對衰老小鼠進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)瓜氨酸是一種與衰老相關(guān)的持續(xù)下調(diào)代謝物。而補(bǔ)充瓜氨酸可以通過減少細(xì)胞衰老、防止 DNA 損傷、防止細(xì)胞周期停滯、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝和減輕炎癥等發(fā)揮抗衰老作用。

此外，長期補(bǔ)充瓜氨酸對老年小鼠產(chǎn)生有益的影響并改善了與年齡相關(guān)的衰老表型。

為了探索代謝在衰老過程中的作用，研究人員首先對不同年齡雄性小鼠的腦組織、肝臟組織和血清樣本的代謝變化進(jìn)行了全面分析，并在腦、肝臟和血清中鑒定出多種與年齡相關(guān)的代謝物。

在所有三種組織中，瓜氨酸以及1,5-無水葡萄糖醇均存在特異性下調(diào)現(xiàn)象。尤其是瓜氨酸，在24周小鼠肝組織中水平比6周時下降了50%。衰老過程中，小鼠腦和血清中瓜氨酸水平也下降約20%。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明瓜氨酸是一種與小鼠衰老相關(guān)的持續(xù)下調(diào)的代謝物。

隨后，為了研究瓜氨酸在衰老過程中的生物學(xué)功能，研究人員在衰老小鼠胚胎成纖維細(xì)胞模型進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瓜氨酸治療可顯著降低 γH2AX的水平，γH2AX 是一種與 DNA 損傷和修復(fù)相關(guān)的分子標(biāo)記。此外，補(bǔ)充瓜氨酸還可顯著抑制衰老相關(guān)的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-Gal) 活性、降低p21的表達(dá)以及降低衰老細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子的水平。

緊接著，研究人員對年輕小鼠和老年小鼠進(jìn)行了長期瓜氨酸飼喂，發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)充瓜氨酸后，老年小鼠體重開始下降，體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子水平明顯降低，衰老腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活受到抑制。

進(jìn)一步研究證實(shí)了瓜氨酸可作為炎癥的內(nèi)源性代謝物拮抗劑，并抑制巨噬細(xì)胞中的促炎反應(yīng)。從機(jī)制上看，瓜氨酸可作為巨噬細(xì)胞中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 激活的潛在抑制劑，并調(diào)節(jié) mTOR-缺氧誘導(dǎo)因子 1α-糖酵解信號通路以對抗炎癥和衰老。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了瓜氨酸缺乏作為衰老驅(qū)動因素的重要性，并強(qiáng)調(diào)補(bǔ)充瓜氨酸是一種有希望的治療干預(yù)措施，可抵消與衰老相關(guān)的變化。

參考文獻(xiàn)：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads4957