代謝失調和代謝物濃度改變一直以來被認為是衰老的關鍵特征。然而，對驅動衰老的內源性代謝物的全面探索仍然不足。

2025年3月7日，來自中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心的朱正江教授團隊在Science Advances雜志發表題為“Citrulline regulates macrophage metabolism and inflammation to counter aging in mice”的文章。

該研究通過對衰老小鼠進行了非靶向代謝組學分析，發現瓜氨酸是一種與衰老相關的持續下調代謝物。而補充瓜氨酸可以通過減少細胞衰老、防止 DNA 損傷、防止細胞周期停滯、調節巨噬細胞代謝和減輕炎癥等發揮抗衰老作用。

此外，長期補充瓜氨酸對老年小鼠產生有益的影響并改善了與年齡相關的衰老表型。

為了探索代謝在衰老過程中的作用，研究人員首先對不同年齡雄性小鼠的腦組織、肝臟組織和血清樣本的代謝變化進行了全面分析，并在腦、肝臟和血清中鑒定出多種與年齡相關的代謝物。

在所有三種組織中，瓜氨酸以及1,5-無水葡萄糖醇均存在特異性下調現象。尤其是瓜氨酸，在24周小鼠肝組織中水平比6周時下降了50%。衰老過程中，小鼠腦和血清中瓜氨酸水平也下降約20%。總的來說，這些數據表明瓜氨酸是一種與小鼠衰老相關的持續下調的代謝物。

隨后，為了研究瓜氨酸在衰老過程中的生物學功能，研究人員在衰老小鼠胚胎成纖維細胞模型進行研究，結果發現瓜氨酸治療可顯著降低 γH2AX的水平，γH2AX 是一種與 DNA 損傷和修復相關的分子標記。此外，補充瓜氨酸還可顯著抑制衰老相關的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-Gal) 活性、降低p21的表達以及降低衰老細胞中炎癥細胞因子的水平。

緊接著，研究人員對年輕小鼠和老年小鼠進行了長期瓜氨酸飼喂，發現在補充瓜氨酸后，老年小鼠體重開始下降，體內炎癥細胞因子水平明顯降低，衰老腦組織中小膠質細胞的激活受到抑制。

進一步研究證實了瓜氨酸可作為炎癥的內源性代謝物拮抗劑，并抑制巨噬細胞中的促炎反應。從機制上看，瓜氨酸可作為巨噬細胞中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 激活的潛在抑制劑，并調節 mTOR-缺氧誘導因子 1α-糖酵解信號通路以對抗炎癥和衰老。

總的來說，這些發現強調了瓜氨酸缺乏作為衰老驅動因素的重要性，并強調補充瓜氨酸是一種有希望的治療干預措施，可抵消與衰老相關的變化。

參考文獻：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads4957