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眾所周知，女性的平均壽命一般要比男性長(zhǎng)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在60歲以后，男性的死亡可能性高于女性，多種癌癥的發(fā)病率也呈現(xiàn)男高女低的現(xiàn)象。

神經(jīng)科學(xué)家還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在大腦的老化速度上，也是女性比男性更慢。近年來，使用新方法評(píng)估大腦年齡的一些研究指出，在表觀遺傳學(xué)指標(biāo)上，女性多個(gè)腦區(qū)的“分子年齡”要比同歲數(shù)的男性更年輕；大腦的代謝年齡同樣如此。在非癡呆癥的情況下，老年女性的大腦似乎也普遍對(duì)認(rèn)知衰退有更強(qiáng)的抵抗力。

圖片來源：123RF

觀察到這些現(xiàn)象，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家Dena Dubal教授開始探索，保護(hù)大腦的“她力量”來自哪里。根據(jù)研究團(tuán)隊(duì)最近發(fā)表在《科學(xué)-進(jìn)展》（Science Advances）的論文，女性比男性多的那條X染色體，或許是抵擋大腦老化的關(guān)鍵！他們基于小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這條X染色體盡管通常被認(rèn)為是“沉默”或者說“失活”的，但到了晚年階段，上面的一部分基因卻會(huì)重新“激活”，有助于減緩認(rèn)知能力的衰退。

20世紀(jì)60年代，遺傳學(xué)家Mary Lyon提出，雌性哺乳動(dòng)物的每個(gè)細(xì)胞里，兩條X染色體中有一條會(huì)隨機(jī)失活，上面的基因不會(huì)被讀取。如此一來，女性和男性的細(xì)胞內(nèi)都只有一條活躍的X染色體，兩性的X染色體連鎖基因的表達(dá)量保持在相似的水平。后來的研究發(fā)現(xiàn)，沉默的X染色體并非百分比失活，約有20%~30%的基因會(huì)逃過這一機(jī)制，具體比例因人而異。而在衰老的性別差異中，這條“沉默的染色體”發(fā)揮的作用也在受到重視。

圖片來源：123RF

在此次的研究中，科學(xué)家們巧妙地使用了兩個(gè)品系的小鼠創(chuàng)造出一種雜交小鼠，基于兩條X染色體上的不同等位基因進(jìn)行品系特異性分析，追蹤沉默的X染色體上有哪些基因沒有失活。他們又進(jìn)一步通過工程改造使其中一個(gè)品系的X染色體總是失活，從而更容易識(shí)別出這條染色體上“逃脫”失活的基因。

隨后，研究人員檢查了雜交小鼠的大腦海馬，通過單細(xì)胞核測(cè)序等方法分析各類腦細(xì)胞中的基因表達(dá)。和以往的結(jié)果一致，本應(yīng)沉默的那條染色體上，有3%~7%的基因以某種方式在雌性小鼠的腦細(xì)胞中表達(dá)。更有趣的是，比較年輕小鼠和老年小鼠有明顯表達(dá)差異的那些基因，有大約20個(gè)基因來自本應(yīng)沉默的X染色體。

▲分析小鼠海馬細(xì)胞基因表達(dá)的方法示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

這些老年小鼠的年齡換算為人類的話，大約是65歲，正是記憶等大腦認(rèn)知功能出現(xiàn)衰退的階段。而在它們負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵腦區(qū)——海馬，有一些年輕時(shí)并不活躍的基因卻隨著年齡增加而重新激活，意味著什么呢？

于是，研究人員進(jìn)一步按細(xì)胞類型逐個(gè)分析了這些重新激活的基因，發(fā)現(xiàn)它們的已知功能大多與認(rèn)知有關(guān)，一些已知的突變類型會(huì)導(dǎo)致智力障礙。比如，在神經(jīng)元中表達(dá)的Ftx基因，產(chǎn)生長(zhǎng)非編碼RNA，可以抑制海馬神經(jīng)元的程序性死亡。還有在多種細(xì)胞類型中顯著表達(dá)升高的Plp1基因，編碼的蛋白脂蛋白是構(gòu)成髓鞘的主要成分之一，由于髓鞘是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)快速傳遞信號(hào)的重要結(jié)構(gòu)，PLP1發(fā)生突變時(shí)可能導(dǎo)致髓鞘形成低下和智力障礙。

Plp1不僅是小鼠海馬中隨年齡增長(zhǎng)而重新激活最明顯的X染色體基因，論文還進(jìn)一步指出，分析人類志愿者捐獻(xiàn)的腦組織，同樣發(fā)現(xiàn)老年女性的海馬旁回中，也可以看到PLP1的表達(dá)升高。

那么，額外表達(dá)這些X染色體基因是否可以幫助老化的大腦抵擋認(rèn)知衰退呢？為了測(cè)試這種可能性，研究人員做了一個(gè)初步的實(shí)驗(yàn)，利用轉(zhuǎn)基因的方法將Plp1基因送入衰老小鼠的海馬，使其細(xì)胞增加Plp1的表達(dá)。結(jié)果顯示，無論是雌性還是雄性，大腦都會(huì)受益于Plp1的表達(dá)增加，在行為學(xué)測(cè)試中顯現(xiàn)出認(rèn)知能力的改善。

▲在產(chǎn)生髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞中提高Plp1的表達(dá)，可以改善老年小鼠的大腦認(rèn)知功能（圖片來源：參考資料[1]）

這些結(jié)果讓研究人員推測(cè)，將來或許通過干預(yù)措施增強(qiáng)X染色體上的PLP1基因等，可以作為減緩大腦認(rèn)知衰退、甚至是逆轉(zhuǎn)老年癡呆的一種方法？當(dāng)然，這些可能性還需要后續(xù)一系列工作的探索。但正如論文通訊作者Dubal教授在《自然》對(duì)這項(xiàng)研究的報(bào)道中所說的那樣，“知道沉默的X染色體不會(huì)一直沉睡，這是一種范式的轉(zhuǎn)變。”

參考資料：

[1] Margaret Gadek et al., Aging activates escape of the silent X chromosome in the female mouse hippocampus. Science Advances (2025) Doi: 10.1126/sciadv.ads8169

[2] The ‘Silent’ X Chromosome Gives the Aging Female Brain a Boost. Retrieved Mar. 10, 2025 from https://www.ucsf.edu/news/2025/03/429571/silent-x-chromosome-gives-aging-female-brain-boost

[3] Why women’s brains are more resilient: it could be their ‘silent’ X chromosome. Retrieved Mar. 10, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-025-00682-3

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