低密度脂蛋白(LDL)主要通過LDLR (LDL受體)介導的內吞作用被內化到細胞中。在酸性內體中，LDLR從低密度脂蛋白中釋放出來并循環回到細胞表面，而低密度脂蛋白留在內體中并在溶酶體中降解。循環PCSK9(前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9)與LDLR結合，并被內化到內體中，類似于LDL。在酸性內體中，LDLR不能與PCSK9分離，兩種蛋白都在溶酶體中降解。PCSK9抑制劑廣泛用于治療高膽固醇血癥。然而，PCSK9如何將LDLR轉移到溶酶體進行降解仍不清楚。一些患者對PCSK9抑制劑有耐藥性，原因不明。

2025年3月12日，武漢大學王琰團隊在Circulation（IF=35.5）在線發表題為“PCSK9Promotes LDLR Degradation by Preventing SNX17-Mediated LDLR Recycling”的研究論文，該研究發現PCSK9通過阻止SNX17介導的LDLR再循環來促進LDLR降解。

研究發現酸性pH誘導LDLR細胞外結構域的構象變化，并通過細胞內結構域促進其與SNX17(分選nexin 17)的相互作用。敲除SNX17廢除了LDLR再循環，并導致溶酶體加速降解。PCSK9阻止酸性pH誘導的LDLR構象變化，并阻斷其與SNX17的相互作用。敲除SNX17消除了PCSK9介導的LDLR降解。任何破壞LDLR循環的FH序列變異對PCSK9或PCSK9抑制劑沒有反應，即使它們可以內在化低密度脂蛋白。綜上所述，PCSK9通過阻止SNX17介導的LDLR再循環來促進LDLR降解。FH序列變異導致LDLR循環缺陷的患者對PCSK9抑制劑有抗性。對這些患者的治療將需要基因診斷和獨立于LDLR的替代藥物。

上世紀七八十年代，美國西南醫學中心Michael Brown 和Joseph Goldstein教授通過研究家族性高膽固醇血癥發現LDL受體（LDLR），提出囊泡內吞與循環模型，揭示了細胞如何通過LDL受體高效攝取LDL，成為物質跨膜運輸研究的范例，這一發現也榮獲1985年諾貝爾生理學或醫學獎，并直接推動他汀類降血脂藥物的臨床轉化。LDL受體的半衰期很長，一生中能夠循環上百次。上述模型清晰解釋了LDL受體如何進入細胞，但是進入細胞內的LDL受體如何返回細胞表面尚不清楚。

PCSK9是肝臟分泌因子，人類遺傳學研究發現其功能失活突變顯著降低血清膽固醇水平，降低冠心病發病率80%以上，且PCSK9基因缺失個體身體健康。這些證據快速推動臨床轉化，已有三種PCSK9抑制劑獲批進入臨床，成為新一代強效降血脂藥物，并于去年納入我國醫保，目前仍有50余種抑制劑處于臨床試驗階段。在前期研究中發現PCSK9與肝臟細胞表面LDL受體直接結合，促進其至溶酶體降解，且不依賴所有已知蛋白降解通路。PCSK9如何調節LDL受體的降解以調節血脂水平長期困擾領域同行。同時，隨著PCSK9藥物在臨床中的大量使用，其藥物抵抗問題逐漸顯露，而背后的分子基礎完全未知。

PCSK9介導的LDLR降解的工作模型（圖源自Circulation）

在該研究中，研究人員發現酸性pH通過NPxY基序促進LDLR細胞內結構域與SNX17(分選nexin 17)的結合。沒有SNX17，LDLR不能再循環回到細胞表面，導致其在溶酶體中加速降解。PCSK9結合阻止了酸性pH誘導的LDLR胞外結構域的構象變化，從而阻止了其胞內結構域的構象變化，并阻止了其與SNX17的相互作用。擊倒SNX17廢除了PCs K9介導的LDLR退化。此外，壞LDLR循環的FH序列變異導致對PCSK9無反應。因此，PCSK9抑制劑不能降低具有這些序列變異的小鼠和人類的低密度脂蛋白膽固醇水平。因此，該研究解決了PCSK9如何促進LDLR降解的長期問題，并支持了基因診斷的需要和對基于PCSK9的藥物無反應的患者考慮獨立于LDLR的替代療法。

參考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072336