引言

趨化因子是負責免疫細胞運輸和淋巴組織發育的細胞因子亞家族。目前，據報道有50種不同的趨化因子，根據其主要蛋白質結構的前兩個半胱氨酸（ C ）殘基的位置，可分為四大類，即C、CC、CXC和CX3C趨化因子。

每個免疫細胞亞群都有不同的趨化因子受體表達模式，這使得它們對趨化因子有不同的反應，并根據每個環境的特殊需要遷移。在癌癥中，它們在免疫細胞遷移到腫瘤中的模式中起著關鍵作用，從而形成腫瘤微環境的免疫特征，通常朝向促腫瘤形成狀態。

此 外，趨 化因子可以直接靶向腫瘤微環境中的非免疫細胞，包括腫瘤細胞、基質細胞和血管內皮細胞。 因此，趨化因子參與多種癌癥發展過程，如血管生成、轉移、癌細胞增殖、干性和侵襲性，是疾病進展的關鍵決定因素，對患者預后和治療反應有很大影響。 由于它們在癌細胞和免疫浸潤細胞中重要的調節功能，使得趨化因子配體及其受體成為非常強大的治療靶點。

一、趨化因子在腫瘤免疫中的作用

免疫逃避和免疫抑制細胞的募集

趨化因子在引導免疫細胞遷移中起著至關重要的作用，而免疫細胞遷移是啟動和傳遞有效的抗腫瘤免疫反應所必需的。TME中的趨化因子分泌通常會發生改變，異常的趨化因子分布可促進免疫抑制的促腫瘤細胞（即Treg細胞、MDSC和TAM）分化和浸潤到腫瘤中。

Treg細胞的趨化因子受體CCR4的表達高于其他CD4+T細胞，其響應CCL22，一種由TAM和原發腫瘤細胞產生的趨化因子。除了CCR4外，Treg細胞還可以表達其他能夠介導其浸潤TME的趨化因子受體，如CCR5或CCR10，其配體CCL28存在于TME的缺氧區域。

巨噬細胞主要通過CCL2–CCR2信號通路招募到TME中。CCL2的腫瘤表達與許多腫瘤中TAM的數量相關，并且通常與患者預后不良相關。與Treg細胞一樣，TAM也可以抑制腫瘤相關抗原（TAA）特異性CD8+T細胞活化。與TAM非常相似，髓源性抑制細胞（MDSC）也可以通過CCL2–CCR2信號被招募到TEM中。此外，誘導單核細胞向腫瘤募集的其他趨化因子還有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。

漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）是一種罕見的免疫細胞，也能抑制抗腫瘤免疫反應。腫瘤和基質細胞產生CXCL12，它是趨化因子受體CXCR4的配體，由pDCs表達。因此，CXCL12是pDC進入TME的關鍵分子。此外，CXCL12還對pDC發揮保護作用，防止其發生凋亡，延長其免疫抑制作用。

腫瘤生長與進展

一些研究表明，趨化因子信號系統通過不同的機制參與腫瘤生長和進展。癌細胞表達的趨化因子受體與腫瘤相關成纖維細胞、腫瘤細胞和TME浸潤性免疫細胞分泌的各自配體之間的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信號通路，導致癌細胞增殖。腫瘤細胞上趨化因子受體的病理性過度表達和TME中趨化因子配體的分泌可加劇這些效應。此外，趨化因子可以通過在腫瘤細胞中產生促凋亡和抗凋亡蛋白之間的失衡，例如下調Bcl-2表達或抑制caspase-3和caspase-9激活來維持癌細胞存活，從而避免腫瘤細胞凋亡。

某些免疫細胞的趨化因子募集也有助于腫瘤的發生。分泌IL-22的T輔助細胞（TH22）是TME中常見的免疫細胞亞群，已被證明通過多種途徑支持腫瘤發生，特別是在結腸癌中。它們表達趨化因子受體CCR6，并向TME中存在的配體CCL20遷移，在那里它們能夠通過細胞因子表達增加腫瘤細胞的干性和致瘤潛能。

血管生成

趨化因子及其各自的受體被認為是腫瘤血管系統的關鍵調節因子，在腫瘤血管生成中具有雙重作用。

根據N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趨化因子可分為兩類：ELR+趨化因子和ELR?趨化因子。通過激活CXCR1和CXCR2發揮作用的ELR+CXC趨化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR?CXC趨化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被認為是血管生成抑制劑。

趨化因子可以通過直接與內皮細胞上的趨化因子受體相互作用作為腫瘤血管生成介質，從而改善遷移和增殖以及內皮細胞存活。此外，趨化因子還可能通過促進TME中產生血管生成因子的白細胞的募集間接發揮作用，從而增強血管生成。趨化因子還可以與其他血管生成促進劑協同作用，如血管內皮生長因子（VEGF）。

另一方面，趨化因子還具有抑制腫瘤血管生成和內皮細胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趨化因子，包括抑制由成纖維細胞生長因子和VEGF誘導的血管生成以及阻止內皮細胞趨化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11與表達CXCR3的免疫細胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的細胞。

促進轉移

大量研究證實了趨化因子系統在腫瘤轉移中的關鍵作用。據報道，癌細胞上的趨化因子受體表達可以確定其轉移的部位。這些轉移部位產生的特異性趨化因子可以促進循環癌細胞遷移到“轉移前生態位”，這為轉移細胞的生長提供了有利的環境。

多種趨化因子和趨化因子受體與轉移有關，CXCL12/CXCR4軸代表了這一現象的關鍵因素，在不同的腫瘤中已證實其參與腫瘤轉移。參與癌癥轉移的其他趨化因子的例子有CCR7，它通過與轉移部位分泌的CCL19和CCL21配體相互作用，介導癌細胞向淋巴器官的遷移；CCL28是CCR3/CCR10的配體，與乳腺癌生長和轉移擴散相關；CCR10/CCL27信號支持轉移擴散期間黑色素瘤細胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨轉移。

二趨化因子的靶向治療

目前，臨床已批準的靶向趨化因子的藥物包括：抗CCR4抗體（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗劑（Plerixafor，AMD3100），用于血液惡性腫瘤。此外，還有更多的針對不同趨化因子受體-配體軸作為癌癥治療策略的多種努力，這些治療策略目前已表現出巨大的潛力，正處于臨床開發中。

CCR1

CCR1在幾種類型的癌癥中過表達，并與免疫抑制細胞浸潤和轉移增加有關。以CCR1為靶點的大多數治療益處來源于減少MDSC浸潤，最終抑制腫瘤生長和轉移。選擇性CCR1拮抗劑CCX721能夠通過阻斷破骨細胞減少多發性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的腫瘤負擔和溶骨性病變。

另一項研究報告稱，使用受體拮抗劑BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓樣細胞的募集，減少轉移性結腸癌，顯著延長結腸癌肝轉移小鼠的生存期。CCR1拮抗劑CCX9588與抗PD-L1抗體的組合已被證明是一種很有前途的治療方法，因為它通過抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原發腫瘤生長和肺轉移產生協同抗腫瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制劑UCB35625也能夠減少細胞向大網膜的遷移，而大網膜是此類癌癥的優先轉移部位。總的來說，這些結果表明，以CCR1為靶點是一種可行的治療策略，可以限制轉移并延緩疾病進展。

CCR2，CCL2

已證明CCL2/CCR2軸能夠將免疫抑制細胞（如MDSC和促進轉移的單核細胞）招募到TME中，阻斷CCL2/CCR2軸已在幾種惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制劑對胰腺癌的治療，使用口服CCR2抑制劑PF-04136309，通過在體內小鼠模型中抑制CCR2信號來靶向TAM，可提高化療療效、阻斷轉移和增加抗腫瘤T細胞反應。在轉移性胰腺導管腺癌的Ib/II期試驗（NCT02732938）中，該分子與Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他濱聯合使用獲得了良好的結果。

另一項II期臨床試驗評估了CCR2抑制劑與常規化療方案FOLFIRINOX（FX）聯合應用于邊緣可切除或局部晚期胰腺導管腺癌患者，證實了該療法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫療法的治療效果。另一項評估CCR2拮抗劑RDC018對肝細胞癌的臨床前研究顯示，其抑制了腫瘤生長和轉移，減少了術后復發，延長了生存期。

CCL2是受體CCR2的主要配體，阻斷CCL2通過增強放療的效果和預防轉移在臨床前研究中顯示出抗腫瘤活性。然而，抗CCL2的單抗carlumab（CNTO 888）在實體瘤（NCT00992186）和轉移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期臨床試驗中，由于其無法降低CCL2血清水平，未能證明臨床益處。

CCR4

CCR4除了是調節性T細胞的主要趨化因子受體，還在幾種T細胞惡性腫瘤中過表達。抗CCR4抗體Mogamulizumab最初用于治療難治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治療復發性成人T細胞白血病，并在皮膚T細胞淋巴瘤的III期臨床試驗中成功提高了無進展生存率和生活質量。

Mogamulizumab是一種人源化單克隆抗體，具有一個去巖藻糖基化的Fc區域，以增強效應細胞結合，能夠通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）誘導惡性T細胞消除。

兩項獨立臨床試驗表明，Mogamulizumab可單獨或與抗PD-1抗體Nivolumab聯合安全用于晚期或轉移性實體瘤的治療。目前，還有一些其他的CCR4療法正在開發中，包括抗CCR4 CAR-T細胞，已證明其對幾種T細胞惡性腫瘤有效，以及小分子CCR4拮抗劑，能夠通過防止Treg誘導提高抗癌疫苗的效力。

CCR5

抗CCR5的人源化單克隆抗體leronlimab和小分子CCR5抑制劑maraviroc和vicriviroc在幾種惡性腫瘤中均顯示出有希望的結果。這三種藥物均能阻斷免疫缺陷小鼠體內人乳腺癌異種移植物的轉移，并能增強DNA損傷化療藥物對細胞的殺傷作用。Maraviroc和vicriviroc還能夠在前列腺癌小鼠模型中減少全身、骨骼和大腦中的細胞轉移，而Maraviroc在結直腸癌模型中限制癌相關成纖維細胞的聚集，導致腫瘤生長減少。

此外，maraviroc在一項臨床試驗（MARACON）中顯示了有希望的結果，該試驗降低了對標準化療無效的結直腸癌患者的腫瘤細胞生長，而另外兩項臨床試驗分別評估了Pembrolizumab與maraviroc或Vicriviroc對難治性微衛星穩定結直腸癌的聯合抑制作用，結果顯示，延長了疾病穩定時間，生存率高于預期。目前正在對CCR5+轉移性癌癥患者進行其他臨床試驗，以評估CCR5拮抗劑與其它藥物的組合。

CCR7

CCR7中和療法在許多臨床前模型中顯示了有希望的結果。在前列腺癌、乳腺癌和結直腸癌模型中，通過siRNA或miRNA沉默CCR7基因表達導致轉移和腫瘤生長減少。抗CCR7單克隆抗體在T細胞淋巴細胞白血病異種移植小鼠模型中顯示出誘導腫瘤細胞死亡，并減少或避免中樞神經系統疾病的能力，而單鏈抗CCR7抗體在體外模型中成功阻止T細胞急性淋巴細胞白血病細胞通過血腦屏障。

CXCR2

CXCR2–CXCLs軸是一個重要的趨化因子，CXCR2–CXCLs軸促進腫瘤進展的機制很多，但最顯著的是與中性粒細胞募集到TME和促進血管生成有關。

CXCR2的中和在各種臨床前癌癥模型中顯示出了有希望的結果，通常作為聯合治療的一部分來規避化療耐藥性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制劑Navarixin與MAPK抑制具有協同作用，而抑制劑SB225002改善了卵巢腫瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治療。CXCR1和CXCR2抑制劑Reparixin與5-氟尿嘧啶聯合使用時，也能夠改善胃癌模型中的腫瘤細胞凋亡并減少腫瘤體積。AZ13381758是一種CXCR2的小分子抑制劑，與吉西他濱聯合使用時，能夠減少胰腺導管腺癌模型的轉移并顯著延長壽命。

目前，七種CXCR2抑制劑正在多項臨床試驗中進行研究，其中四種用于治療轉移性惡性腫瘤。其中包括用于治療前列腺癌（2期）、頭頸部鱗狀細胞癌（1b/2期）和胰腺導管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治療乳腺癌（2期）；Navarixin用于治療前列腺癌和非小細胞癌（2期）；SX-682用于治療III期和IV期黑色素瘤（1期）。

CXCR4

鑒于CXCR4與多種惡性腫瘤的生長和擴散具有無可爭議的臨床相關性，在過去十年中，已經開發出許多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗劑。

CXCR4拮抗劑，如AMD3100和AMD3465，通過介導來自骨髓環境的腫瘤細胞的轉運，增強了傳統療法的臨床療效。復發性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的數據顯示，CXCR4/CXCL12軸阻斷的體內療效與令人鼓舞的緩解率之間的相關性。

人源化CXCR4抗體PF-06747143在包括NHL、AML和MM在內的多種血液腫瘤模型中顯示出強烈的抗腫瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中進行了一項I期試驗（NCT02954653），評估其安全性和耐受性，但由于主辦方的原因，該試驗不幸終止。最近，另一種抗CXCR4抗體ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期試驗（NCT01359657）證實，阻斷CXCR4–CXCL12軸是安全的，并且與來那度胺和地塞米松聯合治療復發性/難治性骨髓瘤患者具有較高的應答率。

CXCR4抑制劑在實體瘤中也被證明具有重要的抗癌潛力。目前有幾項臨床試驗正在評估CXCR4拮抗劑對膠質母細胞瘤患者的臨床益處。一項I/II期試驗（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治療后的副作用和最佳劑量，結果顯示，plerixafor未觀察到劑量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介導的血管生成，增強了放射治療的效果。

除腦腫瘤外，AMD3465還能夠預防體內乳腺癌生長和轉移，而新型環肽CXCR4拮抗劑LY2510924在各種實體瘤和轉移性乳腺癌臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性。LY2510924在一期試驗（NCT02737072）中進行試驗，耐受性良好。對于HER2陰性轉移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗劑balixafortide作為單一療法以及與其他藥物聯合使用的I期試驗（NCT01837095）取得了有希望的初步結果。

值得注意的是，CXCR4抑制也被證明能促進強烈的抗腫瘤T細胞反應。卵巢癌臨床前模型中的CXCR4阻斷能顯著增加T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，使AMD3100治療的小鼠具有顯著的生存優勢。BPRCX807是一種選擇性和有效的CXCR4拮抗劑，最近在肝細胞癌小鼠模型的體外和體內試驗中顯示了良好的效果。

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結語

趨化因子是一大類協調免疫細胞運輸的趨向性的細胞因子。鑒于趨化因子在腫瘤免疫反應和腫瘤生物學中發揮著的多方面作用，趨化因子網絡已成為潛在的免疫治療靶點。

趨化因子受體及其配體之間存在非常復雜的相互作用，為了引入新一代基于趨化因子調節的免疫腫瘤治療策略，迫切需要深入了解腫瘤微環境生物學以及更好的預測性臨床模型。

盡管面臨挑戰，大量針對不同趨化因子信號通路的趨化因子受體抑制劑目前正在臨床前研究和臨床試驗中進行評估，并且與常規化療或免疫檢查點療法結合使用時，顯示出有希望的結果。因此，可以預測，在不久的將來，趨化因子受體抑制劑將用于調節TME的組成并優化患者的免疫反應，為腫瘤患者帶來希望。

參考資料：

1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804.

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