IL-17RA 信號通路在多種生理和病理過程中發揮重要作用，其下游分子眾多，在免疫反應、腫瘤發展等方面作用多樣，意義重大。

IL-17RA 信號通路

基本組成

IL-17RA 是 IL-17 受體家族的重要成員，可與其他受體亞基（如 IL-17RC 等）形成異源二聚體受體復合物，以識別并結合相應的配體，如 IL-17A、IL-17F 等細胞因子。IL-17A 通常以同型二聚體的形式存在，IL-17F 也能形成同型二聚體，此外，IL-17A 和 IL-17F 還可以形成異源二聚體，這些配體與受體結合后啟動信號轉導。

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信號轉導過程

當 IL-17A、IL-17F 等配體與 IL-17RA 及其共受體結合后，會導致受體復合物的構象改變，進而招募接頭蛋白Act1（激活蛋白 1）。Act1 通過與受體結合形成復合物，招募并激活下游的關鍵信號分子，如腫瘤壞死因子受體相關因子 6（TRAF6）。TRAF6 被激活后會發生自身泛素化，并進一步激活核因子 κB（NF-κB）信號通路。NF-κB 在細胞質中與抑制蛋白 IκB 結合處于非活性狀態，在 TRAF6 的作用下，IκB 被磷酸化并降解，釋放出 NF-κB，使其進入細胞核內，與特定的 DNA 序列結合，啟動相關基因的轉錄，如促炎細胞因子（如 IL-6、IL-1β、TNF-α 等）、趨化因子（如 CXCL8 等）和抗微生物肽等。此外，IL-17RA 信號通路還可以激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，包括 p38 MAPK、JNK 和 ERK 等，這些信號分子進一步調節細胞的增殖、分化和炎癥反應。

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關鍵轉錄因子

• NF-κB

  IL-17RA 與配體結合后，通過接頭蛋白 Act1 和 TRAF6 激活 NF-κB 信號通路。NF-κB 是關鍵轉錄因子，調控多種基因表達，參與炎癥反應和免疫調節。在腫瘤中，它可調節細胞增殖、存活和侵襲相關基因，如在結直腸癌（CRC）中，IL-17RA 信號激活 NF-κB，影響腫瘤細胞的生長和轉移 。

• C/EBP

  屬于亮氨酸拉鏈轉錄因子家族，參與造血細胞向髓系分化及巨噬細胞和中性粒細胞生成。IL-17RA 信號可激活 C/EBP，在腫瘤發展中，其對腫瘤細胞的增殖、分化和免疫微環境調節有重要影響，如在 CRC 中參與調節腫瘤細胞的生物學行為 。

IL-17RA與癌癥

《IL-17RA signaling provides dual tumor-suppressor function during late-stage colorectal carcinogenesis》發表于Immunity（https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.005），研究發現 IL-17RA 信號在結直腸癌（CRC）晚期發揮雙重作用，為 CRC 治療提供了新的理論依據和潛在治療策略。

1. 研究背景

   CRC 是全球第三大常見癌癥，5 年生存率低。腫瘤微環境（TME）在 CRC 發展中起關鍵作用，其中 T 細胞和成纖維細胞是影響患者生存的主要因素。白細胞介素 17（IL-17）及其受體 IL-17RA 在腫瘤發生發展中作用存在爭議，IL-17RA 在 CRC 不同階段可能具有不同功能。

2. 部分結果

• IL-17RA 表達抑制晚期 CRC 腫瘤進展

  通過對癌癥基因組圖譜（TCGA）分析發現，晚期 CRC 患者中 IL17RA 基因低表達與預后不良及淋巴結轉移相關。在小鼠模型中，敲除 Il17ra 在早期抑制腫瘤發展，但在晚期促進腫瘤侵襲和轉移，且腫瘤中上皮 - 間質轉化（EMT）激活劑表達上調。

• Il17ra 缺失促進腫瘤上皮 EMT

  體外實驗表明，Il17ra 缺失的腫瘤類器官 Twist 表達增加，侵襲性增強。機制上，Il17ra 缺失導致表皮生長因子受體（EGFR）蛋白表達升高，激活 Src 激酶，進而促進 Twist 表達，增強腫瘤細胞侵襲性，且 IL-17RA 對維持 EGFR 平衡周轉至關重要。

• Il17ra 缺失的免疫細胞可影響腫瘤進展

  腸道上皮細胞（IEC）特異性敲除 Il17ra 的小鼠在 AOM 誘導下，腫瘤侵襲和轉移未增加，原因是野生型免疫細胞可抵消 Il17ra 缺陷腫瘤細胞的侵襲性。進一步研究發現，Il17ra 缺陷腫瘤中免疫抑制細胞減少，但功能增強，同時 CD8+ T 細胞浸潤和功能受損，而適應性免疫反應可保護 IEC 中 Il17ra 缺失的小鼠。

• 真菌微生物組限制 IL-17RA 缺陷腫瘤細胞的侵襲性生長

  Il17ra 缺失導致腸道微生物群改變和真菌入侵增加，抗真菌治療會加重腫瘤侵襲，表明真菌入侵可限制腫瘤進展，且依賴于 IL-17RA 控制的免疫細胞。

• IL-17RA 極化髓樣細胞維持 T 細胞功能

  IL-17RA 在髓樣細胞中對真菌誘導的 Syk 激活和炎癥小體活化至關重要，影響 IL-18 釋放，進而調節 CD8+ T 細胞功能。重組 IL-17a 與熱滅活白色念珠菌（HKCA）協同作用可增強 Syk 激活和細胞因子轉錄。

• IL-17 與 HKCA 聯合使 MSS 腫瘤對免疫治療敏感

  針對微衛星穩定（MSS）的 CRC 對免疫檢查點阻斷（ICB）治療無效的問題，研究發現單獨使用 HKCA 或 IL-17a 可部分抑制腫瘤生長，兩者聯合使用可使腫瘤對 a-PD-1 治療敏感，增強腫瘤縮小效果，且聯合治療可改善 CD8+ T 細胞功能，減少免疫抑制。

其他參考資料

Rami Bechara et al, The metabolism-modulating activity of IL-17 signaling in health and disease, J Exp Med. 2021 May 3;218(5):e20202191. doi: 10.1084/jem.20202191.

Monin, L., and S.L. Gaffen. 2018. Interleukin 17 family cytokines: signaling mechanisms, biological activities, and therapeutic implications. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10:a028522. https://doi.org/10.1101/ cshperspect.a028522

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