▎藥明康德團隊編輯

編者按：炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一類以腸道慢性炎癥為特征的復雜疾病，主要表現(xiàn)為克羅恩病（Crohn’s Disease）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis）兩種類型。根據(jù)全球疾病負擔估計，全球有超過680萬名IBD患者，他們長期遭受腹痛、腹瀉、直腸出血、疲勞和體重下降等癥狀的困擾，長期炎癥還可引發(fā)纖維化等并發(fā)癥。

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，藥明康德持續(xù)為合作伙伴提供基于DNA編碼化合物庫（DEL）技術(shù)的篩選服務，助力高效、可靠地發(fā)現(xiàn)具有治療潛力的新型分子。在一項發(fā)表于

Biomedicine & Pharmacotherapy

值得一提的是，這是該團隊在過去兩年內(nèi)發(fā)表的第3項關(guān)于利用DEL技術(shù)發(fā)現(xiàn)BET蛋白抑制劑的研究（詳情請見：）。

BET家族的治療潛力

IBD的發(fā)病機制涉及遺傳、環(huán)境因素、腸道微生物失調(diào)以及免疫系統(tǒng)異常激活等多種因素。由于發(fā)病機制復雜，這類疾病的治療面臨著巨大挑戰(zhàn)。IBD尚無治愈方法，皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物能夠緩解癥狀，但長期使用可能引發(fā)副作用，并且一部分患者對現(xiàn)有療法的反應不佳。因此，開發(fā)新型靶向藥物有著迫切需求。

近年來，科學界開始關(guān)注表觀遺傳調(diào)控在炎癥性疾病中的作用。其中，溴結(jié)構(gòu)域和超末端家族蛋白（bromodomain and extra-terminal domain，BET）家族因為在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的核心作用成為研究熱點。

BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT這4種蛋白，它們能夠結(jié)合特定的表觀遺傳修飾，調(diào)控包括炎癥因子在內(nèi)的多種基因表達。此前的研究發(fā)現(xiàn)，BET蛋白對維持多種腫瘤有著重要作用。因此，抑制BET蛋白成為惡性腫瘤的潛在治療方案。目前已有臨床階段的BET抑制劑用于治療多種實體瘤和血液腫瘤。在腫瘤領域之外，選擇性BET抑制劑治療動脈粥樣和糖尿病的臨床試驗正在開展，此外有臨床前研究表明，抑制BRD4可以減少骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎模型中的炎癥。

由于傳統(tǒng)的泛BET抑制劑存在毒性大、半衰期短需要頻繁給藥等問題，這些障礙限制了其在慢性炎癥疾病中的應用。因此，科學家正在嘗試開發(fā)新型泛BET抑制劑以及選擇性BET抑制劑。

DEL助力發(fā)現(xiàn)KB-0118

在由韓國延世大學領銜的最新研究中，研究團隊首先利用藥明康德提供的DEL技術(shù)，對BRD2、BRD3和BRD4蛋白的特征性溴結(jié)構(gòu)域BD1和BD2進行篩選。

在篩選候選新藥時，為了找到與靶點蛋白結(jié)合的化合物，傳統(tǒng)的高通量篩選需要對海量化合物依次進行測試，耗費大量時間與成本。DEL技術(shù)則是巧妙地給待篩選的分子貼上各自的DNA序列標簽，當這些分子與靶點蛋白共同孵育，其中親和力高的分子就會與靶點蛋白結(jié)合。這樣的獨特設計使得上百億的分子能夠混合在一起進行篩選，能夠在不顯著增加成本的情況下，實現(xiàn)多個蛋白的平行篩選，大幅加速新藥發(fā)現(xiàn)的進程。

在DEL技術(shù)興起的同時，藥明康德建立并完善了DEL技術(shù)能力。2018年以來，藥明康德持續(xù)向工業(yè)界和學術(shù)界客戶提供多種基于DEL的篩選服務，以滿足不同合作伙伴的需求，加速新藥發(fā)現(xiàn)。

在這項研究中，研究團隊首先基于DEL高通量篩選結(jié)果，篩選出新型BET抑制劑——KB-0118。該化合物對BRD2和BRD4的BD1及BD2結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出高選擇性，而對BRD3的親和力較低。這種選擇性表明，KB-0118可以調(diào)節(jié)BRD2和BRD4相關(guān)的炎癥和致癌途徑，以此作為靶向治療劑。

潛在聯(lián)合療法，有望改善IBD治療

根據(jù)此前的研究，在IBD患者中，Th17細胞驅(qū)動了免疫穩(wěn)態(tài)受損導致的腸道黏膜炎癥，這類細胞會分泌與黏膜免疫相關(guān)的炎性細胞因子——白細胞介素IL-17。在IBD患者的腸道中，通常會觀察到IL-17水平和Th17細胞活性升高的現(xiàn)象，這也將Th17驅(qū)動的炎癥與疾病病理直接聯(lián)系了起來。

在這項研究中，體外實驗驗證了KB-0118在T細胞和巨噬細胞中的抗炎作用，以及與IBD治療的潛在關(guān)聯(lián)。KB-0118抑制了T細胞和巨噬細胞中多種促炎因子的表達，與此同時上調(diào)了抗炎因子IL-10，顯示出雙向免疫調(diào)節(jié)潛力。

此外，研究觀察到KB-0118對T細胞的增殖與分化過程產(chǎn)生了不同的影響：KB-0118廣泛抑制各種T細胞的增殖，但對T細胞分化卻表現(xiàn)出選擇性，在減少促炎性Th17細胞的同時，促進了Th2細胞向著抗炎的趨勢分化。這樣的特征表明，KB-0118在IBD等慢性炎癥性疾病中具有控制過度免疫激活的潛力。

▲KB-0118作用機制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

接下來的動物實驗，研究團隊采用了兩種經(jīng)典IBD模型：DSS化學誘導的結(jié)腸炎模擬潰瘍性結(jié)腸炎；T細胞介導的慢性結(jié)腸炎，則是更貼近克羅恩病的病理特征。

根據(jù)實驗結(jié)果，口服KB-0118能顯著減輕兩種模型的疾病嚴重程度。在模擬潰瘍性結(jié)腸炎的小鼠中，KB-0118對結(jié)腸長度表現(xiàn)出顯著的保護作用，能夠保持結(jié)腸完整性并減少炎癥，支持了KB-0118治療結(jié)腸炎的潛力。而在模擬克羅恩病的小鼠中，KB-0118治療減緩了體重下降的趨勢，并且改善了結(jié)腸長度；同時，IL-17a水平降低，表明KB-0118能夠減少IL-17a驅(qū)動的炎癥，有望成為慢性IBD的治療劑。

與現(xiàn)有BET抑制劑相比，KB-011還表現(xiàn)出了良好的安全性。14天的急性毒性試驗顯示，即使在高劑量下，小鼠的血液學、生化和組織病理指標均未出現(xiàn)顯著異常。此外，KB-0118的口服生物利用度較高，避免了傳統(tǒng)BET抑制劑需頻繁注射的不便，更適合長期用藥。

綜上，這項研究篩選出的KB-0118為IBD治療提供了新思路。研究指出，KB-0118可能通過對BRD4的表觀遺傳調(diào)節(jié)抑制Th17驅(qū)動的炎癥。基于KB-0118的相對低毒性，其或許能與現(xiàn)有的IBD藥物產(chǎn)生協(xié)同效應，通過聯(lián)合方法提高治療效果，同時最大限度地減少每種藥物的所需劑量，減少不良反應并改善患者預后。接下來，研究團隊仍需進一步驗證KB-0118的長期安全性、人體藥代動力學特征及療效，為臨床試驗奠定基礎。

藥明康德的DEL平臺作為全球創(chuàng)新藥物研發(fā)的有力工具，在過去幾年中已助力來自世界各地的科學家成功發(fā)現(xiàn)了一系列具有突破性治療潛力的創(chuàng)新分子。在該團隊此前發(fā)布的兩篇研究論文中，藥明康德DEL平臺先后賦能研究團隊，發(fā)現(xiàn)了對白血病和實體瘤具有治療潛力的泛BET抑制劑BBC1115，以及能有效降低體外軟骨細胞的活性氧產(chǎn)生，因而具有緩解骨關(guān)節(jié)炎潛力的選擇性BET抑制劑BBC0906。

此次賦能延世大學研究團隊篩選出新型BET抑制劑，是藥明康德DEL平臺助力候選藥物研發(fā)的又一個案例，再次彰顯了DEL技術(shù)平臺在藥物發(fā)現(xiàn)領域的價值與潛力。DEL技術(shù)可以在同一靶點上發(fā)現(xiàn)多種具有不同療效的小分子，也顯示出藥明康的DNA編碼化合物庫的多樣性。藥明康德期待持續(xù)攜手全球合作伙伴，以科技創(chuàng)新驅(qū)動藥物研發(fā)，讓更多突破性療法早日惠及全球患者。

參考資料：

[1]Yeo-Jin Jeong et al., KB-0118, A novel BET bromodomain inhibitor, suppresses Th17-mediated inflammation in inflammatory bowel disease. Biomedicine & Pharmacotherapy, DOI: 10.1016/j.biopha.2025.117933.

[2] Jeong, Seoyeon, et al. "Streamlined DNA-encoded small molecule library screening and validation for the discovery of novel chemotypes targeting BET proteins." Molecular Therapy-Nucleic Acids 32 (2023): 637-649.

[3] Lee, Hyemi, et al. "A Novel BD2-Selective Inhibitor of BRDs Mitigates ROS Production and OA Pathogenesis." Antioxidants 13.8 (2024): 943.

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