上皮組織是抵抗細(xì)菌感染的第一道宿主防線。上皮組織的自組織不斷適應(yīng)微環(huán)境的結(jié)構(gòu)和機(jī)制，從而動(dòng)態(tài)地影響感染的初始生態(tài)位。然而，組織幾何結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)細(xì)菌感染的機(jī)制仍然知之甚少。

2025年4月21日，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)朱奎、北京大學(xué)黃建永、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections”的研究論文，該研究表明組織幾何形狀時(shí)空驅(qū)動(dòng)細(xì)菌感染。

該研究使用生物工程策略展示了上皮組織中細(xì)菌的幾何引導(dǎo)感染模式。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞牽引力通過(guò)觸發(fā)機(jī)械敏感離子通道蛋白壓電1與細(xì)菌的共定位，在調(diào)節(jié)上皮單層中的細(xì)菌侵入位點(diǎn)和邊緣感染模式中起著至關(guān)重要的作用。此外，開(kāi)發(fā)了精確的基于機(jī)械生物學(xué)的策略，以增強(qiáng)傷口和腸道感染動(dòng)物模型中的抗菌功效。研究結(jié)果表明，組織幾何結(jié)構(gòu)對(duì)介導(dǎo)細(xì)菌的時(shí)空感染具有關(guān)鍵影響，這對(duì)于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)對(duì)抗細(xì)菌感染的替代策略具有重要意義。

與多藥耐藥(MDR)細(xì)菌病原體相關(guān)的不斷升級(jí)的感染正在令人擔(dān)憂地破壞我們?nèi)虻男l(wèi)生系統(tǒng)。日益枯竭的抗生素管道中持續(xù)缺乏新抗生素，進(jìn)一步加劇了臨床抗生素耐藥性的危機(jī)。迫切需要重新激活現(xiàn)有抗生素，以延長(zhǎng)其保質(zhì)期并增強(qiáng)其療效。需要更好地了解宿主-病原體相互作用，以提高現(xiàn)有抗生素的療效，并設(shè)計(jì)宿主作用的抗菌方法，這些方法與傳統(tǒng)的病原體導(dǎo)向的化療有著根本的不同。最近，宿主細(xì)胞促進(jìn)抗生素耐受性甚至耐藥性的事實(shí)引起了廣泛關(guān)注。因此，宿主作用抗菌策略的出現(xiàn)在后抗生素時(shí)代具有廣闊的前景。因此，應(yīng)該更好地了解宿主-病原體相互作用，以促進(jìn)替代抗菌療法的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。

細(xì)菌感染是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，涉及粘附、定居、入侵/內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)存活的重疊步驟。之前的研究從遺傳學(xué)和生物化學(xué)的角度建立了細(xì)菌感染和宿主-病原體相互作用的基本規(guī)則框架。例如，對(duì)宿主模式識(shí)別受體(prr)和病原體中病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)之間相互識(shí)別的分子細(xì)節(jié)的剖析為在單細(xì)胞水平上解讀初始細(xì)菌粘附和入侵鋪平了道路。然而，組織的復(fù)雜解剖是否以及如何調(diào)節(jié)細(xì)菌感染和適應(yīng)性仍然難以捉摸。長(zhǎng)期以來(lái)，人們觀察到病原菌更喜歡在腸道和呼吸道的隱窩狀結(jié)構(gòu)中定居。然而，在細(xì)菌感染期間，動(dòng)態(tài)景觀是什么，以及確定的結(jié)構(gòu)如何協(xié)調(diào)宿主-病原體相互作用？這些仍然是人們普遍關(guān)心的問(wèn)題。

機(jī)理模式圖（圖源自Cell）

宿主細(xì)胞內(nèi)的專業(yè)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌和兼性病原體都需要操縱肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白II裝配，以進(jìn)行細(xì)菌入侵/內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)存活。肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白II之間的相互作用主要負(fù)責(zé)單細(xì)胞或多細(xì)胞組織中細(xì)胞牽引力的產(chǎn)生。肌球蛋白II介導(dǎo)的細(xì)胞牽引力誘導(dǎo)上皮單層內(nèi)壓電1的時(shí)空激活。經(jīng)典的機(jī)械敏感離子通道蛋白Piezo1通過(guò)“反饋環(huán)”調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架裝配，以觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng) 許多細(xì)胞內(nèi)生物過(guò)程。例如，細(xì)菌脂多糖(LPS)調(diào)節(jié)入侵部位的Piezo1和Toll樣受體4 (TLR4)復(fù)合物的組裝，以重塑肌動(dòng)蛋白組織并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。然而，組織機(jī)械生物學(xué)是否以及如何調(diào)節(jié)宿主-細(xì)菌相互作用仍是未知的。

在這里，研究人員在二維(2D)幾何上皮單層和三維(3D)腸樣上皮模型中展示了幾何驅(qū)動(dòng)的感染模式。研究表明，組織幾何誘導(dǎo)的機(jī)械微環(huán)境在調(diào)節(jié)細(xì)菌的時(shí)空感染中起著至關(guān)重要的作用。更重要的是，機(jī)械敏感離子通道壓電1在2D和3D模型中與細(xì)菌共定位，以加速細(xì)菌感染。此外，開(kāi)發(fā)了各種基于機(jī)械生物學(xué)的策略來(lái)減少動(dòng)物感染模型中的細(xì)菌感染。這些工作不僅闡明了組織幾何相關(guān)的力學(xué)微環(huán)境調(diào)節(jié)細(xì)菌感染的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制，而且為發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)抗細(xì)菌感染的新策略提供了線索。

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00394-0