【導(dǎo)讀】胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）具有致密的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），限制了其治療效果。

4月27日，中國科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“CCN1 Enhances Tumor Immunosuppression through Collagen-Mediated Chemokine Secretion in Pancreatic Cancer”，本研究探討了（CCN1，也稱為 Cyr61）這種細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白在調(diào)節(jié)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）腫瘤微環(huán)境（TME）中的作用。研究表明，Ccn1 通過上調(diào)膠原蛋白和趨化因子的表達(dá)促進(jìn) PDAC 的進(jìn)展，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞的排斥并增強(qiáng)腫瘤生長。在 Ccn1 缺陷型 PDAC 模型中，膠原蛋白和趨化因子水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞浸潤增加，髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）減少。此外，Ccn1 缺陷型腫瘤對(duì)吉西他濱的敏感性增強(qiáng)，并對(duì)抗程序性細(xì)胞死亡 1（抗 PD1）治療的反應(yīng)性提高。這些發(fā)現(xiàn)表明 Ccn1 是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，能夠重新編程 TME 以增強(qiáng) PDAC 化療和免疫治療的療效，為克服 PDAC 的免疫抵抗提供了新的策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500589

研究背景

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最具侵襲性的實(shí)體惡性腫瘤之一，死亡率高，預(yù)計(jì)到 2030 年將成為癌癥死亡的第二大原因。PDAC 對(duì)化療、靶向治療和免疫治療表現(xiàn)出顯著的耐藥性，這歸因于腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性以及高度的纖維化和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。PDAC 通常被歸類為免疫“冷”腫瘤。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫療法在某些晚期癌癥中顯著改善了治療效果，但在 PDAC 中其療效仍然有限。這種耐藥性源于 PDAC 能夠利用基質(zhì)成分來營造有利于腫瘤生長并阻礙免疫治療的 TME。PDAC 的 TME 包含癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元以及大量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分。ECM 導(dǎo)致腫瘤內(nèi)壓力增加，形成物理屏障，阻礙有效藥物輸送和免疫細(xì)胞浸潤。此外，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的發(fā)展過程中，腫瘤微環(huán)境（TME）的構(gòu)成會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。

Ccn1缺失顯示對(duì)免疫治療和吉西他濱高度敏感

02

為了探究 Ccn1 缺陷型 KPC 細(xì)胞對(duì)吉西他濱是否敏感，研究人員將這些細(xì)胞與對(duì)照細(xì)胞一起用吉西他濱進(jìn)行處理。有意思的是，Ccn1 缺陷型 KPC 細(xì)胞在較低濃度的吉西他濱作用下表現(xiàn)出更高的敏感性。此外，用吉西他濱處理后，Ccn1 缺陷型 KPC 細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平顯著降低。

已有研究表明，CXCR4 通路可調(diào)節(jié)胰腺癌的免疫微環(huán)境。抑制 CXCR4-CXCL12 通路已被證實(shí)能增強(qiáng) T 細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境（TME）的能力，并提高腫瘤對(duì)抗 PD-L1 治療的敏感性。Ccn1 缺陷的 KPC 細(xì)胞表現(xiàn)出趨化因子表達(dá)降低和免疫細(xì)胞浸潤增加。為了驗(yàn)證 Ccn1 缺陷的 KPC 細(xì)胞是否能增強(qiáng)腫瘤對(duì)抗 PD1 治療的敏感性，研究人員將有或無 Ccn1 的 KPC 細(xì)胞皮下注射到免疫功能正常的鼠體內(nèi)。從腫瘤接種后第 8 天開始，每周兩次腹腔注射吉西他濱、抗 PD1 抗體或吉西他濱與抗 PD1 抗體的組合。研究結(jié)果表明，雖然吉西他濱能抑制腫瘤生長，但對(duì)照組中單獨(dú)使用抗 PD1 抗體并不能增強(qiáng)吉西他濱抑制腫瘤生長的效果。然而，Ccn1 缺失增強(qiáng)了聯(lián)合治療的效果。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證 Ccn1 缺失能否增強(qiáng)抗 PD1 和吉西他濱在胰腺癌治療中的療效，研究人員通過接種 KPC 細(xì)胞在小鼠體內(nèi)建立了原位胰腺腫瘤模型，隨后用抗 PD1 和吉西他濱進(jìn)行治療。與皮下腫瘤模型的結(jié)果一致，吉西他濱單獨(dú)使用顯著減輕了腫瘤重量，而抗 PD1 抗體的效果有限。

靶向Ccn1可增強(qiáng)吉西他濱和抗pd -1藥物治療PDAC的療效

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500589

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