【導讀】胃癌（GC）表現出高度異質性，這取決于癌細胞的致癌特性以及腫瘤微環境中多細胞間的相互作用。然而，胃癌的異質性及其分子特征在很大程度上仍未被探索。

4月28日，上海交通大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Deciphering of intra-tumoural heterogeneity and the interplay between metastasis-associated meta-program and myofibroblasts in gastric cancer”，本研究闡明了MP7 與 myCAFs 之間的相互作用，其中 MP7 通過 GDF15/TGFBR2 誘導成纖維細胞的趨化遷移，并促進其向 myCAFs 轉化，反過來，myCAFs 衍生的 RSPO3 上調 EGR1 以促進胃癌細胞和人類類器官（PDOs）向 MP7 轉化。最終，MP7 周圍 myCAFs 的積累導致 CD8 T 細胞浸潤減少，形成免疫匱乏的微環境，從而降低免疫治療的效果。此外，基于 MP7 胃癌細胞的基因表達特征，研究人員預測了特定藥物，并驗證了 Taselisib 和 Lapatinib 對 MP7 胃癌細胞的抑制作用比相同濃度的常規藥物更強。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70319

研究背景

01

胃癌（GC）是全球癌癥相關死亡的第四大原因。盡管早期胃癌可通過手術切除有效治療，但約 50% 的胃癌患者在確診時已處于晚期，轉移性疾病的 5 年生存率低于 5%。對于晚期胃癌，手術切除聯合圍手術期化療是主要的根治性方法。除了輔助化療外，靶向人表皮生長因子受體 2（HER2）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）的抑制劑等靶向治療也逐漸應用于胃癌的治療。免疫檢查點阻斷徹底改變了臨床腫瘤學的范式。在最近一項多中心、隨機的 III 期試驗中，SOXRC 方案（包括抗 PD-1 抗體、VEGFR-2 抑制劑、S-1 和奧沙利鉑）與 SOX 方案相比，顯著提高了病理完全緩解率（18.3% 對 5.0%）。然而，患者對這些療法的反應仍然有限且差異很大，其潛在原因尚不清楚。

胃癌（GC）在腫瘤內和個體間表現出高度異質性，導致其具有侵襲性表型、治療抵抗性和免疫逃逸。腫瘤微環境（TME）是一個復雜的生態系統，由淋巴細胞、髓樣細胞、內皮細胞和癌相關成纖維細胞（CAFs）組成。這些細胞之間的相互作用影響著腫瘤的遺傳和表觀遺傳景觀，最終形成多樣化的腫瘤微環境，并加劇腫瘤內異質性（ITH）。因此，迫切需要了解腫瘤微環境，以發現新的治療靶點并改善胃癌患者的臨床結局。

MP7 可作為胃癌治療的潛在治療靶點

02

為了闡明 MP7 轉化與 PI3K/AKT 信號通路激活之間的關系，研究人員首先通過耗竭胃癌細胞中的 EGR1 來減弱 MP7 狀態。EGR1 下調顯著降低了 PI3K、AKT、ERK 和 MAPK 的磷酸化水平，表明 EGR1 通過激活 PI3K/AKT 信號通路來調控 MP7 轉化。研究人員進一步評估了 taselisib 和 lapatinib 對 MP7 的細胞毒性作用。在 NUGC3 細胞中，lapatinib 和 taselisib 的 IC50 值低于 5-Fu，而在 HGC27 細胞中，這兩種藥物的 IC50 值均低于 5-Fu 和順鉑，表明它們對胃癌細胞具有較強的細胞毒性作用。

為了探究這些藥物是否能抑制 MP7 介導的癌相關成纖維細胞（CAF）募集，研究人員用 lapatinib 和 taselisib 的 IC50 濃度對 NUGC3 和 HGC27 胃癌細胞系預處理 48 小時。CAF 化學趨化實驗顯示，與 DMSO 預處理的對照組相比，藥物預處理的腫瘤細胞招募 CAF 的能力顯著降低。同時，經 taselisib 預處理的胃癌細胞對癌相關成纖維細胞的趨化誘導表現出更顯著的抑制作用，這可能是由于 taselisib 對 MP7 細胞具有更強的靶向作用。

綜上所述，這些發現強調了 MP7 作為胃癌潛在治療靶點的重要性，并表明 taselisib 以其高特異性和有效性，可能為胃癌的 MP7 靶向治療提供一種有前景的策略。

MP7 潛在候選藥物的確定

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70319

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