母親節即將來臨，在傳遞感恩之情的同時，更應喚起公眾對中老年女性健康的關注。阿爾茨海默病（AD）作為威脅老年人群的“記憶殺手”，其發病率在女性中顯著高于男性。

溶酶體，這一細胞的“清道夫”，在衰老過程中逐漸失能，導致毒性物質堆積、炎癥風暴與線粒體損傷，最終將神經元拖入惡性循環的深淵【1】。然而，現有藥物多靶向Aβ清除，忽視衰老微環境對溶酶體的慢性侵蝕，療效有限。

近期，科學家在神經退行性疾病研究領域取得重要突破。通過新型"轉分化神經元技術"，可將成年人皮膚中的成纖維細胞直接轉化為功能性神經元，且這些人工培育的神經元能完整保留供體的年齡特征與病理信息。令人振奮的是，這一技術突破為AD研究開辟了新路徑【2】。

來自美國斯坦福大學生物學系的研究團隊在Nature Cell Biology 期刊在線發表了一篇題為“Proteostasis and lysosomal repair deficits in transdifferentiated neurons of Alzheimer’s disease”的研究性論文，該研究發現衰老和AD與炎癥細胞因子分泌以及細胞死亡密切相關，并提出靶向溶酶體功能可以延緩衰老相關AD發病的治療方案。

衰老如何瓦解神經元的“清道夫系統”

1.tNeurons模型構建與衰老表型驗證

• 從老年供體成纖維細胞轉化的tNeurons，保留DNA損傷（γ-H2AX焦點）和表觀遺傳改變（H3K9me3丟失），成功模擬腦組織衰老特征。
• 關鍵發現：老年神經元基底狀態下泛素化蛋白和p62/SQSTM1自噬受體異常累積，且Aβ42水平較年輕神經元升高6倍。

2.蛋白質組學揭示溶酶體通路衰竭

• 定量蛋白質組顯示，老年神經元中溶酶體降解相關蛋白（如CLU、CTSC）顯著下調，而線粒體與炎癥通路蛋白上調，提示能量代謝代償性增強。
• AD特異性變化：散發性AD（sAD）神經元PLD3（溶酶體核酸酶）表達降低，與Aβ沉積正相關，可能加劇溶酶體膜不穩定。

3.溶酶體修復缺陷與跨器官互作失調

• 透射電鏡顯示，AD神經元溶酶體體積增大，膜周電子致密顆粒堆積，且與線粒體接觸異常增多。
• 修復動力學：ESCRT-III蛋白CHMP2B在AD神經元中組成性聚集，損傷后修復速度比年輕神經元慢3倍，導致Aβ42與溶酶體共定位。
• 小鼠模型驗證：APP轉基因鼠腦內CHMP2B與Aβ共沉積于溶酶體，重現人類AD病理。

4.炎癥風暴與治療曙光

• AD神經元分泌IL-1β、IL-6等炎癥因子，慢性溶酶體損傷可模擬該表型。
• 溶酶體靶向藥物C381：增強酸化功能后，Aβ沉積減少46%，凋亡標志物caspase-3/7活性下降52%。

綜上，該研究揭示衰老相關AD的發生能夠導致神經元溶酶體損傷、蛋白質穩態異常以及溶酶體修復缺陷，從而導致神經元內異常蛋白累積和炎癥細胞因子的分泌，靶向溶酶體功能能夠有效延緩衰老，從而有效抑制衰老相關AD的出現。

靶向溶酶體的困境與中醫藥的破局之道

盡管溶酶體功能異常在衰老相關AD的發病過程中扮演著重要角色，但當前針對溶酶體的治療策略（如v-ATPase激活劑和ESCRT通路增強劑）雖然能夠在短期內改善溶酶體酸化或修復能力，卻存在顯著的缺陷：

• 單一靶點局限：溶酶體功能涉及膜修復、酶活性、鈣穩態等多維度調控，僅干預單一通路（如C381增強酸化）難以全面逆轉衰老相關的系統崩潰，且易引發代償性失衡（如過度酸化導致酶活性抑制）。
• 脫靶副作用：溶酶體廣泛參與營養感知、免疫調控等生理過程，長期藥物干預可能干擾脂代謝（如溶酶體貯積癥風險）或引發自噬過度激活導致的細胞死亡。
• 無法阻斷惡性循環：AD晚期神經元中溶酶體-線粒體-炎癥網絡已深度耦合，單純修復溶酶體難以逆轉線粒體能量危機或神經炎癥的級聯反應。
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而與傳統靶向藥物相比，中醫藥強調整體微環境重塑，通過“多成分-多靶點”協同作用，更適配AD的復雜病理網絡：

• 動態平衡調節：中藥復方可同時增強溶酶體降解能力（如激活TFEB轉錄因子）和抑制異常蛋白生成（如調節β-分泌酶活性），避免單一通路過度激活。
• 跨器官對話干預：通過抗氧化（如清除線粒體ROS）、抗炎（如抑制NLRP3小體）和表觀遺傳調控（如恢復H3K9me3修飾）等多維度作用，打破溶酶體-線粒體-炎癥軸的惡性循環。
• 長期安全性：臨床實踐顯示，補腎類中藥可通過溫和調控細胞應激反應（如HSP70誘導）實現“適應性修復”，減少藥物毒性累積風險。

八子補腎：從溶酶體修復到系統抗衰的橋梁

在這一框架下，八子補腎因其獨特的“補腎填精”配伍，已成為連接傳統智慧與現代機制的典范。并且在衰老相關AD的復雜病理網絡中，八子補腎方展現出獨特的多維度調控優勢：

• 抗氧化與線粒體保護：八子補腎能顯著降低丙二醛（MDA）含量，從而減少脂質過氧化和細胞損傷；此外，其還能夠通過穩定線粒體膜電位，抑制氧化應激，間接緩解溶酶體鈣庫耗竭【4】。
• 自噬-溶酶體激活：八子補腎通過促進自噬蛋白Beclin1表達及LC3-II轉化，同時抑制凋亡蛋白Bax/Caspase-3，重塑細胞“清道夫”功能，維持凋亡與自噬的動態平衡，進而促進Aβ清除【5】。
• 抗炎免疫調節：八子補腎膠囊通過下調IL-6、TNF-α等20個炎癥相關基因的表達，降低皮膚氧化應激水平，進而阻斷“炎癥-衰老”惡性循環【6】。
• 激活干細胞：八子補腎膠囊可顯著上調干細胞標志物COL17A1及多能性因子OCT4、SOX2、NANOG的表達，從而促進神經元干細胞的增殖與分化，通過“腎精-干細胞”軸延緩神經元衰老【5】。

優勢對比：相較于單一靶點藥物，八子補腎通過“多組分-多通路”協同作用，同時干預蛋白質穩態、溶酶體功能及炎癥反應，更適應衰老相關AD的異質性病理，并具有以下顯著特點：1. 時間窗更寬：不僅改善早期AD癥狀，還可延緩臨床前期的神經退變；2. 耐藥性更低：多組分協同作用避免單通路代償性激活；3. 跨界干預：能夠同步改善AD患者常見的骨質疏松和心血管風險。

衰老醫學的新范式—當傳統智慧遇見前沿科學

本研究首次揭示溶酶體修復缺陷是AD衰老進程的“阿喀琉斯之踵”。隨著tNeurons模型助力精準藥物篩選，以及八子補腎方等傳統療法的機制解析，我們正邁向一個更具溫度的抗衰老時代：讓母親們的記憶不被時光撕裂，讓健康陪伴成為最長情的告白。

參考文獻：

1：https://doi.org/10.1186/s12974-023-02965-w

2：https://doi.org/10.1101/2023.03.27.534444

3：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01623-y

4：https://doi.org/10.1016/S1875-5364(24)60639-4

5：https://doi.org/10.1111/jcmm.17833

6：https://doi.org/10.1002/jsfa.12812

7：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.011