近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐淼研究員聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員、中山大學(xué)腫瘤防治中心曹素梅研究員團(tuán)隊(duì)，在Cancer Cell期刊在線發(fā)表題為“免疫測序鑒定鼻咽癌早期檢測的T細(xì)胞反應(yīng)的特征”的研究論文（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）。該研究首次通過大規(guī)模T細(xì)胞受體（TCR）免疫組庫測序，鎖定鼻咽癌特異性T細(xì)胞克隆，構(gòu)建可提前6-12個(gè)月預(yù)警鼻咽癌發(fā)生的T-score模型，并揭示EB病毒（EBV）與腫瘤抗原雙重識別的免疫監(jiān)視機(jī)制，為鼻咽癌早診與細(xì)胞治療提供全新策略。

破解“廣東癌”早診難題：從晚期診斷到早期預(yù)警

鼻咽癌起源于EBV感染的鼻咽上皮細(xì)胞克隆增殖，EBV感染是其發(fā)病的早期事件。鼻咽癌具有顯著地域聚集特點(diǎn)，在我國華南地區(qū)發(fā)病率居全球首位。由于早期癥狀隱匿，80%以上的鼻咽癌患者在確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期（III/IV期）；而相比早期患者，中晚期鼻咽癌治愈率大幅降低。該研究獨(dú)辟蹊徑，聚焦抗腫瘤和抗感染免疫應(yīng)答的核心分子——T細(xì)胞受體（TCR）。研究團(tuán)隊(duì)提出科學(xué)假設(shè)：當(dāng)EBV感染的鼻咽上皮細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化、克隆擴(kuò)增時(shí)，腫瘤相關(guān)抗原可激活特異性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，其TCR序列如同“分子指紋”留存于外周血。基于此，團(tuán)隊(duì)開發(fā)出基于TCR組庫分析的液體活檢技術(shù)，實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、超早期鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。

TCR測序構(gòu)建分子雷達(dá)：提前6-12個(gè)月鎖定癌變信號

該研究整合華南地區(qū)超1000例鼻咽癌患者、EBV抗體陽性/陰性健康人群的外周血TCRβ鏈深度測序數(shù)據(jù)，通過結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)模型篩選出的208條鼻咽癌特異性TCRβ序列，構(gòu)建T-score量化評分系統(tǒng)。在鼻咽癌篩查前瞻性華南人群萬人級隊(duì)列中，T-score在臨床確診前6-12個(gè)月即呈現(xiàn)顯著升高，對早期鼻咽癌的預(yù)警效能AUC達(dá)0.82（95% CI:0.72-0.91）。尤為關(guān)鍵的是，T-score評分＞4的個(gè)體中，70.5%在6個(gè)月內(nèi)被確診為早期鼻咽癌，而該信號在EBV抗體陽性（表示EBV激活）健康人群中未見富集，凸顯其作為腫瘤特異性預(yù)警標(biāo)志物的臨床應(yīng)用潛力。

解碼鼻咽癌T細(xì)胞免疫分子邏輯：病毒、腫瘤雙重抗原驅(qū)動的T細(xì)胞應(yīng)答

該研究進(jìn)一步揭示了鼻咽癌特異性TCR產(chǎn)生的深層機(jī)制：超過50%的TCR克隆富集與HLA分子（如華南人群高頻亞型HLA-A*02:07、HLA-B*46:01等）呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，表明個(gè)體遺傳背景通過抗原呈遞途徑塑造了T細(xì)胞應(yīng)答。

功能研究發(fā)現(xiàn)，兩條TCR特異性識別EBV蛋白BMLF1/LF1/BFRF3的全新抗原表位，其中一條更具備交叉識別能力，介導(dǎo)對EBV陽性腫瘤細(xì)胞的殺傷；另一條TCR則靶向非病毒來源的鼻咽癌相關(guān)腫瘤抗原，首次證實(shí)鼻咽癌中存在病毒與腫瘤抗原的雙重免疫監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)。

單細(xì)胞追蹤進(jìn)一步顯示，這些T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中高度活化并呈克隆性擴(kuò)增，其浸潤水平與患者總生存期顯著正相關(guān)，揭示其在鼻咽癌免疫防御中的功能。

從科學(xué)到臨床：早診窗口前移+精準(zhǔn)免疫治療

該研究開創(chuàng)了基于免疫監(jiān)視機(jī)制的鼻咽癌液體活檢新路徑。T-score模型通過捕捉腫瘤發(fā)生早期階段的T細(xì)胞克隆，將鼻咽癌診斷窗口期大幅前移。此外，鑒定出的高活性TCR為細(xì)胞治療及基于EBV抗原的鼻咽癌疫苗開發(fā)提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。研究者展望，隨著TCR測序技術(shù)的發(fā)展，外周血T細(xì)胞或?qū)⒊蔀椤胺肿宇A(yù)警網(wǎng)絡(luò)”，推動腫瘤防治向超早期干預(yù)和精準(zhǔn)免疫治療邁進(jìn)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐淼研究員、蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員、中山大學(xué)腫瘤防治中心曹素梅研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心張珊珊博士（現(xiàn)任職南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、周延博士、哥倫比亞大學(xué)劉中華教授及蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所王玉倩博士為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程等基金支持。

專家點(diǎn)評 | 馬駿 教授

中國科學(xué)院院士、CSCO鼻咽癌專業(yè)委員會首任主任委員、中國抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會主任委員、中山大學(xué)腫瘤防治中心常務(wù)副院長

該研究利用TCR克隆擴(kuò)增反映宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤的主動識別，突破了傳統(tǒng)標(biāo)志物僅能反映腫瘤釋放的“靜態(tài)信號”的局限，通過TCR測序技術(shù)，鎖定208條鼻咽癌特異性TCR序列構(gòu)成“免疫指紋”，構(gòu)建T-score模型來評估鼻咽癌特異免疫應(yīng)答強(qiáng)度。結(jié)果表明，T細(xì)胞克隆擴(kuò)增信號強(qiáng)度與早期腫瘤發(fā)生同步演進(jìn)，是宿主免疫系統(tǒng)對癌變進(jìn)程的“特異性警報(bào)”，為無癥狀階段的早期干預(yù)提供了分子依據(jù)。未來若能將T-score模型整合至現(xiàn)有篩查體系，將能夠精準(zhǔn)識別需干預(yù)的高危個(gè)體，有望提升華南地區(qū)鼻咽癌的早期診斷率；能為鼻咽癌治療創(chuàng)造新的早期治療窗口，助力實(shí)現(xiàn)從“治療中晚期”到“早期免疫治愈”的臨床策略轉(zhuǎn)型。

專家點(diǎn)評 | 藍(lán)柯 教授

高致病性病毒與生物安全全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、武漢大學(xué)弘毅特聘教授

這項(xiàng)研究突破了傳統(tǒng)認(rèn)識，鑒定出多個(gè)來自EBV裂解期抗原的新型T細(xì)胞表位，如BMLF1、LF1和BFRF3，并證實(shí)靶向這些抗原的T細(xì)胞高頻出現(xiàn)在腫瘤和外周循環(huán)中，能夠殺傷鼻咽癌細(xì)胞，提示這類抗原在鼻咽癌中具有強(qiáng)免疫原性。深入揭示了鼻咽癌中EBV特異性T細(xì)胞應(yīng)答的免疫特征，明確裂解期抗原在腫瘤免疫中的潛在價(jià)值。未來，聚焦裂解期優(yōu)勢抗原，并結(jié)合個(gè)體化TCR譜系信息，有望推動TCR-T細(xì)胞療法和mRNA疫苗的開發(fā)，為鼻咽癌帶來全新治療策略。

專家點(diǎn)評 | 劉明耀 教授

華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所所長、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、上海邦耀生物創(chuàng)始人、董事長

實(shí)體瘤的TCR-T細(xì)胞治療長期面臨四大核心挑戰(zhàn)：腫瘤特異性TCR難以篩選、靶點(diǎn)受限于HLA多態(tài)性、免疫抑制微環(huán)境削弱T細(xì)胞功能、以及腫瘤異質(zhì)性引發(fā)抗原逃逸。在《Cancer Cell》最新發(fā)表的研究中，研究團(tuán)隊(duì)針對EB病毒相關(guān)鼻咽癌，利用系統(tǒng)性免疫組庫分析與功能驗(yàn)證結(jié)合，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌中可供開發(fā)的“病毒-腫瘤”雙靶點(diǎn)免疫圖譜，為拓展HLA限制性、構(gòu)建多靶點(diǎn)TCR-T療法開辟新路徑。致癌病毒抗原具備天然的腫瘤特異性，具有成為優(yōu)質(zhì)細(xì)胞治療靶點(diǎn)的潛力。該研究不僅為鼻咽癌細(xì)胞治療提供了TCR-T設(shè)計(jì)資源庫和理論支撐，也為其他病毒相關(guān)實(shí)體瘤（如HPV相關(guān)宮頸癌、HBV相關(guān)肝癌）提供了“病毒驅(qū)動型靶點(diǎn)”開發(fā)范式，有望推動實(shí)體瘤細(xì)胞治療的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

研究者簡介

徐淼

中山大學(xué)腫瘤防治中心華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI、研究員、博士生導(dǎo)師，獲得國自然青B項(xiàng)目（原優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目），中國抗癌協(xié)會青年科學(xué)家獎，現(xiàn)擔(dān)任國際EB病毒協(xié)會理事。研究方向?yàn)镋B病毒高危亞型和鼻咽癌預(yù)防，以（共同）通迅/一作發(fā)表多篇高水平期刊論文，包括Cancer Cell、Nat Genet、Nat Commun、PNAS、Cell Genomics等，相關(guān)研究成果入選2019年中國醫(yī)藥生物技術(shù)十大進(jìn)展，獲得國家自然科學(xué)獎二等獎（排名第四）、教育部高校自然科學(xué)獎一等獎（排名第二）、廣東省自然科學(xué)獎一等獎（排名第二）。獲得EBV疫苗、中和抗體和鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測芯片相關(guān)專利6項(xiàng)，其中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測芯片相關(guān)專利授權(quán)，已轉(zhuǎn)讓企業(yè)開發(fā)篩查試劑盒。主持國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目、國自然青B項(xiàng)目（原優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目）、廣東省自然科學(xué)基金杰青等項(xiàng)目；參編國家衛(wèi)計(jì)委“十二五”規(guī)劃教材《腫瘤學(xué)》和全國高等醫(yī)學(xué)院教材《腫瘤學(xué)概論》。

研究者簡介

曹素梅

醫(yī)學(xué)博士，研究員，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤預(yù)防研究科主任，兼廣東省癌癥中心辦公室主任。主要研究方向?yàn)楸茄拾┖Y查與早診指標(biāo)研究、癌癥篩查效果評價(jià)和腫瘤病因危險(xiǎn)因素研究,開發(fā)了多個(gè)鼻咽癌篩查指標(biāo), 建立了以EBV雙抗體為基礎(chǔ)的鼻咽癌篩查方案, 被國家衛(wèi)健委納入鼻咽癌篩查指南并向全國推廣。建立了多個(gè)大型前瞻性鼻咽癌篩查隊(duì)列和完成了國際上首個(gè)多中心、大規(guī)模鼻咽癌隨機(jī)對照篩查試驗(yàn), 獲國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，美國國立癌癥研究中心國際合作項(xiàng)目2項(xiàng)，國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目課題1項(xiàng)。獲得教育部科學(xué)技術(shù)一等獎1項(xiàng)，廣東省科學(xué)技術(shù)三等獎1項(xiàng)。先后在J Clin Oncol, Nat. Commun, Ann Oncol, Clin Cancer Res, AJE, IJC等高水平期刊發(fā)表論文數(shù)十篇，以第一完成人授權(quán)發(fā)明專利5項(xiàng)。

來源：實(shí)驗(yàn)研究部

文：徐淼

編輯：鄭敏珊 審核：陳鋆 審核發(fā)布：文朝陽、周昕熙

文章來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心

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