編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫者探求真理的執著；每一項成果的發表，都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會指導、中國抗癌協會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數據背后的力量。

本期特邀上海交通大學醫學院附屬胸科醫院儲天晴教授接受專訪，就“安羅替尼聯合伏美替尼用于EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者一線治療：FOCUS-A研究更新結果”展開詳細討論，同時邀請了上海交通大學醫學院附屬胸科醫院韓寶惠教授作領航人點評。

?特邀嘉賓?

儲天晴

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院 呼吸內科，主任醫師

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院 臨床研究中心主任

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會 主任委員

中國臨床腫瘤學會抗血管靶向專業委員會 副主任委員

中國初級衛生保健基金會腫瘤臨床轉化研究委員會 副主任委員

中華醫學會中華肺癌學院 執行秘書長

中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會 常委

中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會 常委

中國初級衛生保健基金會肺部腫瘤慢性病專委會 常委

中國抗癌協會整合腫瘤專委會肺癌學組 副組長

中國抗癌協會腫瘤多學科診療專委會 委員

中國抗癌協會腫瘤微環境專業委員會 委員

中國臨床腫瘤學會老年腫瘤防治專業委員會 委員

中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會 委員

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤免疫學分會 委員

中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會 委員

泛長三角胸部腫瘤聯盟專委會 委員

上海市女醫師協會肺癌專業委員會 秘書長

上海市抗癌協會轉化醫學專委會 委員

CSCO晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識 執筆人

《腫瘤醫學論壇》：能否請您介紹一下FOCUS-A研究的背景？為什么選擇安羅替尼聯合伏美替尼用于EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的一線治療？

儲天晴教授：

非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型之一，約占所有肺癌的85%[1]。其中，EGFR基因突變是NSCLC中最常見的致癌驅動基因突變之一，中國晚期NSCLC腺癌患者中，50.2%攜帶EGFR突變[2]。并且，EGFR敏感突變的NSCLC患者基線腦轉移的發生率約為23%-32%，較野生型患者具有更高的腦轉移風險[3]。EGFR突變導致的蛋白質異常激活，顯著促進了腫瘤細胞的生長和分裂。在各類EGFR突變中，外顯子19缺失（19del）突變和外顯子21 L858R突變是常見突變類型[4]。EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療優選第三代EGFR-TKI（因其高選擇性和中樞滲透優勢）。然而，EGFR-TKIs治療耐藥問題突出，無進展生存期（PFS）提升已遇瓶頸[5-6]，推動EGFR-TKIs聯合治療策略的探索成為領域熱點。

基于FLAURA2研究，三代EGFR-TKIs聯合化療已成為EGFR突變NSCLC肺癌患者的重要治療策略，但仍然面臨著“療效與安全性不可兼得”的困局。CTONG1509研究[7]結果揭示了EGFR和VEGF通路的雙重抑制可能會延遲晚期NSCLC的治療耐藥性，提示靶靶聯合的口服TKI聯合抗血管生成藥物的治療方案可能為此類患者人群帶來療效、安全性及使用便利性三者兼備的治療策略。基于此，FOCUS-A研究應運而生，其目標是通過新的治療組合來改善這部分患者的生存和預后。

伏美替尼作為第三代EGFR-TKI，能夠有效抑制活化的EGFR突變，并且具有良好的血腦屏障穿透性，這對于預防和治療腦轉移至關重要[8]。安羅替尼是一種新型的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit等靶點，可以抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，從而誘導腫瘤細胞凋亡[9-12]。

將安羅替尼與伏美替尼聯合使用，有望有效延緩耐藥性的出現，延長患者的無進展生存期（PFS）。此外，兩種藥物均為口服給藥，方便了患者的日常用藥，提高了依從性。總之，FOCUS-A研究的設計是基于科學理論基礎，并充分考慮了臨床需求，致力于為EGFR突變NSCLC患者提供更有效的治療選擇。

《腫瘤醫學論壇》：這項研究中的主要結果是什么？這些結果對臨床實踐有什么指導意義？

儲天晴教授：

該研究共從國內4家醫院招募并入組了40例EGFR突變（ex19del或L858R）的局晚期或轉移性NSCLC初治患者，其中L858R突變患者占55%，中樞神經系統（CNS）轉移患者占40%，符合當下臨床現狀，這些患者均接受伏美替尼（80 mg qd）和安羅替尼（10 mg qd，d1-14，每21天為一個治療周期）治療。中位隨訪時間為27.8個月，至少接受一次研究治療的患者被納入全分析集（FAS，n=40），在基線時至少有一個可測量和/或不可測量CNS病灶的患者被納入CNS全分析集（cFAS，n=16）。主要終點是根據RECIST 1.1標準由研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括PFS、疾病控制率（DCR）和安全性等。FOCUS-A研究的主要結果顯示，安羅替尼聯合伏美替尼在初治EGFR突變晚期NSCLC患者中展現出令人振奮的療效[13]。在全分析集（FAS）中，ORR達到87.5%，確認的ORR（cORR）為80%，疾病控制率（DCR）達到了100%。所有患者都觀察到了腫瘤縮小，中位緩解深度（DpR）達到-43.73%（負值代表腫瘤縮小）。更重要的是，PFS達到25.1個月。在中樞神經系統（CNS）轉移患者中的數據同樣令人鼓舞，在cFAS中，最佳ORR和確認的ORR都達到87.5%，與整體人群相當。特別是中位CNS PFS達到33.2個月，這對于這類預后較差的患者群體來說是非常可喜的結果。

在安全性方面，雖然93%的患者出現了治療相關不良事件（TRAEs），但大多數為1-2級；最常見的不良事件包括高脂血癥、甲狀腺功能異常、高尿酸血癥和血尿；≥3級TRAE的發生率為33%，主要表現為高血壓和蛋白尿，這些都是可以通過適當的臨床管理來控制的。研究中僅有3例患者因不良事件而停藥，表明該聯合方案總體耐受性良好。

總之，FOCUS-A研究的主要結果數據不僅證實了安羅替尼與伏美替尼聯合治療在初治EGFR突變晚期NSCLC中的卓越療效和可控安全性，也為臨床醫生在實際治療中提供了寶貴的參考，指導他們在治療方案的選擇和優化上做出更為科學和有效的決策，從而提升患者的預后。這些數據為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來了新的治療希望，推動了靶向治療策略的發展和臨床應用的進步。

《腫瘤醫學論壇》：基于FOCUS-A研究的結果，未來在EGFR突變NSCLC的治療中，您認為安羅替尼與伏美替尼的應用前景如何？另外，未來的研究方向和可能需要解決的問題有哪些？

儲天晴教授：

基于FOCUS-A研究的積極結果，我認為安羅替尼聯合伏美替尼在EGFR突變晚期NSCLC一線治療領域具有廣闊的應用前景。這種聯合治療方案不僅展現出顯著的療效，特別是在延長PFS和提高ORR方面表現優異，而且在控制CNS轉移方面具有獨特優勢。研究數據顯示，聯合用藥能有效延緩耐藥性的出現，顯著改善患者預后，這為臨床實踐提供了一個新的、有力的治療選擇。此外，兩種藥物都是口服給藥，且都是國產創新藥，具有良好的可及性和經濟性，這些特點都有利于該方案在臨床中的推廣應用。

然而，要充分發揮這一聯合方案的潛力，未來還需要在多個方面開展深入研究。首先，需要進行更大規模的隨機對照研究，進一步驗證療效并識別最適合的患者人群。這包括探索可能的預測性生物標志物，以實現更精準的治療。其次，耐藥機制的研究也至關重要。盡管聯合治療延長了PFS，但最終仍會出現耐藥，深入了解耐藥機制對于開發后續治療策略具有重要意義。

治療方案的優化是另一個重要研究方向。這包括確定最佳的藥物劑量和給藥間隔，探索與其他治療手段（如免疫治療）的聯合策略，以及建立標準化的不良反應管理流程。特別是對于L858R突變這類預后相對較差的患者群體，需要進一步研究如何通過優化治療方案來改善其預后。

生物標志物的研究也值得關注。通過識別特定的生物標志物，可以更好地預測哪些患者最可能從聯合治療中獲益，從而實現個體化治療。同時，還需要評估治療的長期安全性和成本效益比，這對指導臨床決策和醫保政策都很重要。

此外，患者教育和依從性管理也是需要解決的問題。雖然口服給藥方便，但如何確保患者按時、按量服藥，如何及時發現和處理不良反應，都需要建立完善的隨訪和管理體系。這包括加強患者教育，提供心理支持，以及建立規范的隨訪流程。

最后，真實世界研究的開展也很重要。通過收集和分析真實世界數據，可以更好地了解該聯合方案在實際臨床應用中的效果和安全性，為進一步優化治療策略提供依據。

總的來說，安羅替尼聯合伏美替尼的應用前景廣闊，但要充分發揮其潛力，還需要通過持續的研究和實踐來解決一系列科學和臨床問題。隨著研究的深入和經驗的積累，相信這一治療方案將為更多EGFR突變晚期NSCLC初治患者帶來獲益。

領航者點評

韓寶惠

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院 呼吸內科名譽主任、主任醫師、博士及博后導師

中華肺癌學院執行院長

CSCO執委，CSCO腫瘤血管靶向專委會主委

亞太醫學生物免疫學會腫瘤分會主委

上海市領軍人才、優秀學科帶頭人

上海市抗癌協會副理事長

上海市醫學會腫瘤靶分子專委會主委

上海市醫師學會呼吸學會副會長

從事呼吸內科臨床診治數十年，具有豐富的肺部腫瘤診斷鑒別經驗

擅長肺癌診斷、鑒別診斷、多學科治療，對腫瘤生物免疫及靶向治療研究具有特長;目前致力于肺癌的診斷、多學科治療及腫瘤生物免疫靶向治療的新技術研究

在New England Journal of Medicine, Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology，Journal of Thoracic Oncology等國際頂級雜志發表多篇文章

國務院特殊津貼獲得者

韓寶惠教授：

FOCUS-A研究的發布無疑為EGFR突變晚期NSCLC的一線治療帶來了振奮人心的消息。安羅替尼與伏美替尼的聯合應用，在臨床實踐中展示了其顯著的療效和良好的安全性，尤其在延長PFS和控制CNS轉移方面表現尤為突出。這一研究也為L858R突變患者提供了新的治療視角。

從臨床應用的角度來看，安羅替尼與伏美替尼的口服給藥方式極大地提高了患者的依從性，同時其國產創新藥的背景也提升了經濟性和可及性，符合當前臨床需求。這種聯合治療策略不僅延緩了耐藥性的出現，還為患者提供了更長的生存期。

然而，展望未來，我們仍需在幾個關鍵領域加大研究力度。正如儲教授所指出的，首先是大規模臨床試驗的開展，以進一步驗證其療效和安全性，并識別出最適合的患者人群。其次，深入研究耐藥機制和探索生物標志物，將有助于實現更精準的個體化治療。此外，優化治療方案、管理不良反應以及提升患者依從性，都是確保這一方案成功推廣的關鍵。

總之，FOCUS-A研究的成果為EGFR突變晚期NSCLC的一線治療提供了新的思路和方向。隨著進一步研究的推進，相信這一聯合治療方案將為更多患者帶來實質性的獲益，以推動靶向治療的不斷進步。

參考文獻：

[1]國家衛生健康委辦公廳.原發性肺癌診療指南(2022年版)[J].協和醫學雜志,2022,13(4):549-570.DOI:10.12290/xhyxzz.2022-0352.

[2]中國臨床腫瘤學會(CSCO),非小細胞肺癌專家委員會,抗腫瘤藥物安全管理專家委員會. 三代EGFR-TKI在EGFR突變NSCLC治療中應用的專家共識(2022年版)[J]. 中國肺癌雜志,2022,25(9):627-641. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.47.

[3] 朱以香, 張燁. EGFR敏感突變非小細胞肺癌腦轉移患者臨床特征綜述 [J] . 中華放射腫瘤學雜志, 2022, 31(5) : 468-472. DOI: 10.3760/cma.j.cn113030-20200921-00474.

[4]A.F.Gazdar,Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors,Oncogene 28 (Suppl 1) (2009) S24–S31.

[5]中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會, 中國醫師協會腫瘤醫師分會. Ⅳ期原發性肺癌中國治療指南（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(7):595-636.

[6]韓寶惠,李凱,周彩存,等.晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識(2019版)[J].中國肺癌雜志,2019,22(07):401-412.

[7]Qing Zhou,et al.Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated,EGFR-mutated,advanced NSCLC (CTONG1509):A multicenter phase 3 study.Cancer Cell.2021 Sep 13;39(9):1279-1291.e3.

[8]Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.

[9]Lin, B., et al., Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRbeta and FGFR1. Gene, 2018. 654: p. 77-86.

[10]Shen, G., et al., Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development. J Hematol Oncol, 2018. 11(1): p. 120.

[11]Song, F., et al., Anlotinib suppresses tumor progression via blocking the VEGFR2/PI3K/AKT cascade in intrahepatic cholangiocarcinoma. Cell Death Dis, 2020. 11(7): p. 573.

[12]Xie, C., et al., Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor. Cancer Sci, 2018. 109(4): p. 1207-1219.

[13]Baohui Han, T. Chu, G. Yu, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. Abstract 62P.

指導專家：韓寶惠教授、儲天晴教授 編輯：momo

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