編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期特邀上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院儲天晴教授接受專訪，就“安羅替尼聯(lián)合伏美替尼用于EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者一線治療：FOCUS-A研究更新結果”展開詳細討論，同時邀請了上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院韓寶惠教授作領航人點評。

?特邀嘉賓?

儲天晴

上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院

上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，主任醫(yī)師

上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院 臨床研究中心主任

中國初級衛(wèi)生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業(yè)委員會 主任委員

中國臨床腫瘤學會抗血管靶向?qū)I(yè)委員會 副主任委員

中國初級衛(wèi)生保健基金會腫瘤臨床轉(zhuǎn)化研究委員會 副主任委員

中華醫(yī)學會中華肺癌學院 執(zhí)行秘書長

中國抗癌協(xié)會腫瘤精準治療專業(yè)委員會 常委

中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會 常委

中國初級衛(wèi)生保健基金會肺部腫瘤慢性病專委會 常委

中國抗癌協(xié)會整合腫瘤專委會肺癌學組 副組長

中國抗癌協(xié)會腫瘤多學科診療專委會 委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤微環(huán)境專業(yè)委員會 委員

中國臨床腫瘤學會老年腫瘤防治專業(yè)委員會 委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專業(yè)委員會 委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤免疫學分會 委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會 委員

泛長三角胸部腫瘤聯(lián)盟專委會 委員

上海市女醫(yī)師協(xié)會肺癌專業(yè)委員會 秘書長

上海市抗癌協(xié)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學專委會 委員

CSCO晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識 執(zhí)筆人

《腫瘤醫(yī)學論壇》：能否請您介紹一下FOCUS-A研究的背景？為什么選擇安羅替尼聯(lián)合伏美替尼用于EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者的一線治療？

儲天晴教授：

非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型之一，約占所有肺癌的85%[1]。其中，EGFR基因突變是NSCLC中最常見的致癌驅(qū)動基因突變之一，中國晚期NSCLC腺癌患者中，50.2%攜帶EGFR突變[2]。并且，EGFR敏感突變的NSCLC患者基線腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為23%-32%，較野生型患者具有更高的腦轉(zhuǎn)移風險[3]。EGFR突變導致的蛋白質(zhì)異常激活，顯著促進了腫瘤細胞的生長和分裂。在各類EGFR突變中，外顯子19缺失（19del）突變和外顯子21 L858R突變是常見突變類型[4]。EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療優(yōu)選第三代EGFR-TKI（因其高選擇性和中樞滲透優(yōu)勢）。然而，EGFR-TKIs治療耐藥問題突出，無進展生存期（PFS）提升已遇瓶頸[5-6]，推動EGFR-TKIs聯(lián)合治療策略的探索成為領域熱點。

基于FLAURA2研究，三代EGFR-TKIs聯(lián)合化療已成為EGFR突變NSCLC肺癌患者的重要治療策略，但仍然面臨著“療效與安全性不可兼得”的困局。CTONG1509研究[7]結果揭示了EGFR和VEGF通路的雙重抑制可能會延遲晚期NSCLC的治療耐藥性，提示靶靶聯(lián)合的口服TKI聯(lián)合抗血管生成藥物的治療方案可能為此類患者人群帶來療效、安全性及使用便利性三者兼?zhèn)涞闹委煵呗浴；诖?，F(xiàn)OCUS-A研究應運而生，其目標是通過新的治療組合來改善這部分患者的生存和預后。

伏美替尼作為第三代EGFR-TKI，能夠有效抑制活化的EGFR突變，并且具有良好的血腦屏障穿透性，這對于預防和治療腦轉(zhuǎn)移至關重要[8]。安羅替尼是一種新型的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-Kit等靶點，可以抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，從而誘導腫瘤細胞凋亡[9-12]。

將安羅替尼與伏美替尼聯(lián)合使用，有望有效延緩耐藥性的出現(xiàn)，延長患者的無進展生存期（PFS）。此外，兩種藥物均為口服給藥，方便了患者的日常用藥，提高了依從性?？傊現(xiàn)OCUS-A研究的設計是基于科學理論基礎，并充分考慮了臨床需求，致力于為EGFR突變NSCLC患者提供更有效的治療選擇。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：這項研究中的主要結果是什么？這些結果對臨床實踐有什么指導意義？

儲天晴教授：

該研究共從國內(nèi)4家醫(yī)院招募并入組了40例EGFR突變（ex19del或L858R）的局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC初治患者，其中L858R突變患者占55%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者占40%，符合當下臨床現(xiàn)狀，這些患者均接受伏美替尼（80 mg qd）和安羅替尼（10 mg qd，d1-14，每21天為一個治療周期）治療。中位隨訪時間為27.8個月，至少接受一次研究治療的患者被納入全分析集（FAS，n=40），在基線時至少有一個可測量和/或不可測量CNS病灶的患者被納入CNS全分析集（cFAS，n=16）。主要終點是根據(jù)RECIST 1.1標準由研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括PFS、疾病控制率（DCR）和安全性等。FOCUS-A研究的主要結果顯示，安羅替尼聯(lián)合伏美替尼在初治EGFR突變晚期NSCLC患者中展現(xiàn)出令人振奮的療效[13]。在全分析集（FAS）中，ORR達到87.5%，確認的ORR（cORR）為80%，疾病控制率（DCR）達到了100%。所有患者都觀察到了腫瘤縮小，中位緩解深度（DpR）達到-43.73%（負值代表腫瘤縮?。８匾氖牵琍FS達到25.1個月。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者中的數(shù)據(jù)同樣令人鼓舞，在cFAS中，最佳ORR和確認的ORR都達到87.5%，與整體人群相當。特別是中位CNS PFS達到33.2個月，這對于這類預后較差的患者群體來說是非?？上驳慕Y果。

在安全性方面，雖然93%的患者出現(xiàn)了治療相關不良事件（TRAEs），但大多數(shù)為1-2級；最常見的不良事件包括高脂血癥、甲狀腺功能異常、高尿酸血癥和血尿；≥3級TRAE的發(fā)生率為33%，主要表現(xiàn)為高血壓和蛋白尿，這些都是可以通過適當?shù)呐R床管理來控制的。研究中僅有3例患者因不良事件而停藥，表明該聯(lián)合方案總體耐受性良好。

總之，F(xiàn)OCUS-A研究的主要結果數(shù)據(jù)不僅證實了安羅替尼與伏美替尼聯(lián)合治療在初治EGFR突變晚期NSCLC中的卓越療效和可控安全性，也為臨床醫(yī)生在實際治療中提供了寶貴的參考，指導他們在治療方案的選擇和優(yōu)化上做出更為科學和有效的決策，從而提升患者的預后。這些數(shù)據(jù)為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來了新的治療希望，推動了靶向治療策略的發(fā)展和臨床應用的進步。

《腫瘤醫(yī)學論壇》：基于FOCUS-A研究的結果，未來在EGFR突變NSCLC的治療中，您認為安羅替尼與伏美替尼的應用前景如何？另外，未來的研究方向和可能需要解決的問題有哪些？

儲天晴教授：

基于FOCUS-A研究的積極結果，我認為安羅替尼聯(lián)合伏美替尼在EGFR突變晚期NSCLC一線治療領域具有廣闊的應用前景。這種聯(lián)合治療方案不僅展現(xiàn)出顯著的療效，特別是在延長PFS和提高ORR方面表現(xiàn)優(yōu)異，而且在控制CNS轉(zhuǎn)移方面具有獨特優(yōu)勢。研究數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合用藥能有效延緩耐藥性的出現(xiàn)，顯著改善患者預后，這為臨床實踐提供了一個新的、有力的治療選擇。此外，兩種藥物都是口服給藥，且都是國產(chǎn)創(chuàng)新藥，具有良好的可及性和經(jīng)濟性，這些特點都有利于該方案在臨床中的推廣應用。

然而，要充分發(fā)揮這一聯(lián)合方案的潛力，未來還需要在多個方面開展深入研究。首先，需要進行更大規(guī)模的隨機對照研究，進一步驗證療效并識別最適合的患者人群。這包括探索可能的預測性生物標志物，以實現(xiàn)更精準的治療。其次，耐藥機制的研究也至關重要。盡管聯(lián)合治療延長了PFS，但最終仍會出現(xiàn)耐藥，深入了解耐藥機制對于開發(fā)后續(xù)治療策略具有重要意義。

治療方案的優(yōu)化是另一個重要研究方向。這包括確定最佳的藥物劑量和給藥間隔，探索與其他治療手段（如免疫治療）的聯(lián)合策略，以及建立標準化的不良反應管理流程。特別是對于L858R突變這類預后相對較差的患者群體，需要進一步研究如何通過優(yōu)化治療方案來改善其預后。

生物標志物的研究也值得關注。通過識別特定的生物標志物，可以更好地預測哪些患者最可能從聯(lián)合治療中獲益，從而實現(xiàn)個體化治療。同時，還需要評估治療的長期安全性和成本效益比，這對指導臨床決策和醫(yī)保政策都很重要。

此外，患者教育和依從性管理也是需要解決的問題。雖然口服給藥方便，但如何確?；颊甙磿r、按量服藥，如何及時發(fā)現(xiàn)和處理不良反應，都需要建立完善的隨訪和管理體系。這包括加強患者教育，提供心理支持，以及建立規(guī)范的隨訪流程。

最后，真實世界研究的開展也很重要。通過收集和分析真實世界數(shù)據(jù)，可以更好地了解該聯(lián)合方案在實際臨床應用中的效果和安全性，為進一步優(yōu)化治療策略提供依據(jù)。

總的來說，安羅替尼聯(lián)合伏美替尼的應用前景廣闊，但要充分發(fā)揮其潛力，還需要通過持續(xù)的研究和實踐來解決一系列科學和臨床問題。隨著研究的深入和經(jīng)驗的積累，相信這一治療方案將為更多EGFR突變晚期NSCLC初治患者帶來獲益。

領航者點評

韓寶惠

上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院

上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科名譽主任、主任醫(yī)師、博士及博后導師

中華肺癌學院執(zhí)行院長

CSCO執(zhí)委，CSCO腫瘤血管靶向?qū)Ｎ瘯魑?/p>

亞太醫(yī)學生物免疫學會腫瘤分會主委

上海市領軍人才、優(yōu)秀學科帶頭人

上海市抗癌協(xié)會副理事長

上海市醫(yī)學會腫瘤靶分子專委會主委

上海市醫(yī)師學會呼吸學會副會長

從事呼吸內(nèi)科臨床診治數(shù)十年，具有豐富的肺部腫瘤診斷鑒別經(jīng)驗

擅長肺癌診斷、鑒別診斷、多學科治療，對腫瘤生物免疫及靶向治療研究具有特長;目前致力于肺癌的診斷、多學科治療及腫瘤生物免疫靶向治療的新技術研究

在New England Journal of Medicine, Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology，Journal of Thoracic Oncology等國際頂級雜志發(fā)表多篇文章

國務院特殊津貼獲得者

韓寶惠教授：

FOCUS-A研究的發(fā)布無疑為EGFR突變晚期NSCLC的一線治療帶來了振奮人心的消息。安羅替尼與伏美替尼的聯(lián)合應用，在臨床實踐中展示了其顯著的療效和良好的安全性，尤其在延長PFS和控制CNS轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)尤為突出。這一研究也為L858R突變患者提供了新的治療視角。

從臨床應用的角度來看，安羅替尼與伏美替尼的口服給藥方式極大地提高了患者的依從性，同時其國產(chǎn)創(chuàng)新藥的背景也提升了經(jīng)濟性和可及性，符合當前臨床需求。這種聯(lián)合治療策略不僅延緩了耐藥性的出現(xiàn)，還為患者提供了更長的生存期。

然而，展望未來，我們?nèi)孕柙趲讉€關鍵領域加大研究力度。正如儲教授所指出的，首先是大規(guī)模臨床試驗的開展，以進一步驗證其療效和安全性，并識別出最適合的患者人群。其次，深入研究耐藥機制和探索生物標志物，將有助于實現(xiàn)更精準的個體化治療。此外，優(yōu)化治療方案、管理不良反應以及提升患者依從性，都是確保這一方案成功推廣的關鍵。

總之，F(xiàn)OCUS-A研究的成果為EGFR突變晚期NSCLC的一線治療提供了新的思路和方向。隨著進一步研究的推進，相信這一聯(lián)合治療方案將為更多患者帶來實質(zhì)性的獲益，以推動靶向治療的不斷進步。

參考文獻：

[1]國家衛(wèi)生健康委辦公廳.原發(fā)性肺癌診療指南(2022年版)[J].協(xié)和醫(yī)學雜志,2022,13(4):549-570.DOI:10.12290/xhyxzz.2022-0352.

[2]中國臨床腫瘤學會(CSCO),非小細胞肺癌專家委員會,抗腫瘤藥物安全管理專家委員會. 三代EGFR-TKI在EGFR突變NSCLC治療中應用的專家共識(2022年版)[J]. 中國肺癌雜志,2022,25(9):627-641. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.47.

[3] 朱以香, 張燁. EGFR敏感突變非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床特征綜述 [J] . 中華放射腫瘤學雜志, 2022, 31(5) : 468-472. DOI: 10.3760/cma.j.cn113030-20200921-00474.

[4]A.F.Gazdar,Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors,Oncogene 28 (Suppl 1) (2009) S24–S31.

[5]中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科學分會, 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會. Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(7):595-636.

[6]韓寶惠,李凱,周彩存,等.晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識(2019版)[J].中國肺癌雜志,2019,22(07):401-412.

[7]Qing Zhou,et al.Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated,EGFR-mutated,advanced NSCLC (CTONG1509):A multicenter phase 3 study.Cancer Cell.2021 Sep 13;39(9):1279-1291.e3.

[8]Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.

[9]Lin, B., et al., Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2, PDGFRbeta and FGFR1. Gene, 2018. 654: p. 77-86.

[10]Shen, G., et al., Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development. J Hematol Oncol, 2018. 11(1): p. 120.

[11]Song, F., et al., Anlotinib suppresses tumor progression via blocking the VEGFR2/PI3K/AKT cascade in intrahepatic cholangiocarcinoma. Cell Death Dis, 2020. 11(7): p. 573.

[12]Xie, C., et al., Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor. Cancer Sci, 2018. 109(4): p. 1207-1219.

[13]Baohui Han, T. Chu, G. Yu, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. Abstract 62P.

指導專家：韓寶惠教授、儲天晴教授 編輯：momo

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