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AI縮放術(shù)破解GPCR困局：千倍速篩出數(shù)萬“藥”匙

整理：Sonia

2025年5月12日，在

Science

這意味著“未來或許可以人為開閉GPCR，從而控制細(xì)胞生物學(xué)和疾病狀態(tài)”。大數(shù)據(jù)時代，AI用于藥物設(shè)計的藍(lán)圖正緩緩鋪開。醫(yī)學(xué)界特整理文章精華內(nèi)容，提供前沿思路。

圖1 成果發(fā)表于

Science

靶向GPCR抗體的開發(fā)困境：

難以擊中的高價值靶標(biāo)

GPCR家族龐大，扮演在細(xì)胞內(nèi)外傳遞化學(xué)信息的重要角色。GPCR藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物類別之一，涵蓋心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝疾病等多個領(lǐng)域，常見的β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）、H2受體拮抗劑、GLP-1受體激動劑等，其作用靶點均屬于GPCR家族。

盡管如此，由于GCRP家族龐大、構(gòu)象動態(tài)變化，靶向GPCR的抗體開發(fā)依然進(jìn)展相對緩慢。

表1 部分抗GCRP抗體

由此可見，靶向GPCR的抗體開發(fā)具有潛在的巨大臨床價值和經(jīng)濟(jì)價值。

AI算法破局GPCR抗體設(shè)計篩選：

千倍速篩出稀有抗體

研究人員近期報道了一個令人興奮的信息：他們的新AI在幾個月內(nèi)就產(chǎn)生了數(shù)十種靶向GPCR的候選抗體。

此次借用了一種稱為“測試時間縮放”的想法，這是OpenAI為其大型語言模型ChatGPT開發(fā)的推理和迭代過程。通過這種算法，其AI設(shè)計了數(shù)以萬計的GPCR結(jié)合抗體。其中數(shù)十種藥物的“親和力”可與需要數(shù)年時間開發(fā)的現(xiàn)有抗體藥物媲美。

圖2 AI設(shè)計的抗體（橙色）與細(xì)胞膜蛋白（綠色）的細(xì)胞外部分結(jié)合

隨后的測試研究中，出現(xiàn)了AI設(shè)計的抗體的“第一次”：某種抗體可以打開細(xì)胞膜信號傳導(dǎo)，而不是阻斷。

在測試CXCR7抗體時，研究者發(fā)現(xiàn)：雖然大多數(shù)設(shè)計如預(yù)期抑制受體活性，但有兩個抗體呈現(xiàn)稀有的受體激活能力。這是首個報道的CXCR7抗體激動劑激動劑。

用1個稀有激活劑抗體作為“引導(dǎo)”，研究者應(yīng)用AI生成了相似的優(yōu)化設(shè)計，無需重新訓(xùn)練模型，該方法成功產(chǎn)生700+個CXCR7結(jié)合抗體，其中348個顯示激活功能，且激活劑性能甚至比肩CXCR7自然配體（進(jìn)化耗時4億年優(yōu)化的結(jié)果）。

這意味一個驚人的含義，即在未來，或許可以通過藥物控制GPCR的打開或關(guān)閉，實現(xiàn)控制細(xì)胞生物學(xué)和疾病狀態(tài)。

AI布局抗體設(shè)計與篩選：緩緩鋪開的藍(lán)圖

抗體在制藥行業(yè)具有核心競爭力。但設(shè)計抗體的工作十分復(fù)雜，候選藥物通常會經(jīng)過多輪改進(jìn)，以確保它們具有成熟藥物的所有特性。

AI代表了一種加快發(fā)現(xiàn)過程的方法，正在被加速用于抗體藥物開發(fā)。

今年2月，有研究者報告了AI輔助發(fā)現(xiàn)與所有毒株共有的流感蛋白結(jié)合的抗體，這一成就可能為通用流感藥物開辟道路。該團(tuán)隊還報告了阻斷艱難梭菌產(chǎn)生的強(qiáng)效毒素的抗體，這是一種常見且致命的醫(yī)院獲得性感染。

去年，有研究者報告了一種能夠與所有HIV毒株上稱為“破火山口區(qū)域”的蛋白質(zhì)靶標(biāo)結(jié)合的抗體，這意味著它可能導(dǎo)致一種針對HIV的通用抗體藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://www.science.org/content/article/ai-conjures-potential-new-antibody-drugs-matter-months

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本文來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤前沿

責(zé)任編輯：Sheep

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