撰文 | 染色體

轉錄因子（TFs）通過其DNA結合域（DBDs）識別特定DNA序列，并利用效應域招募輔因子以調控基因表達【1】。許多轉錄因子的效應域富含低復雜度區域（LCRs），這些區域往往由谷氨酰胺、絲氨酸或酸性殘基組成，具有促成蛋白聚集的潛在風險【2】。盡管LCRs在基因調控中發揮重要作用，但它們也可能導致異常聚集，例如多聚谷氨酰胺（polyQ）擴增已被證實與亨廷頓病等神經退行性疾病相關【3】。令人關注的是，盡管許多人類轉錄因子本身也攜帶較長的polyQ序列，卻很少出現毒性聚集現象，其機制尚不清楚。

近日，來自美國斯坦福大學醫學院的Joanna Wysocka與Daniel F. Jarosz共同在Cell期刊發表題為DNA binding and mitotic phosphorylation protect polyglutamine proteins from assembly formation（DNA結合與有絲分裂磷酸化防止多聚谷氨酰胺蛋白聚集）的文章。研究揭示了FOXP2等富含谷氨酰胺的轉錄因子如何避免形成異常聚集。他們發現，DNA結合可在細胞間期抑制FOXP2聚集，而在有絲分裂期，特定的磷酸化事件可促進其從染色質上解離，從而維持其可溶性。此外，研究還指出，人類FOXP2所特有的氨基酸突變可降低蛋白的聚集傾向，提示調控蛋白溶解性的機制可能為治療polyQ相關神經疾病提供新的策略。

FOXP2 是人類蛋白中含有最長連續多聚谷氨酰胺序列（polyQ，40個谷氨酰胺）的轉錄因子，在小腦和肺的發育過程中發揮關鍵作用，并與人類語言和言語能力密切相關。盡管 FOXP2 并未被直接歸類為谷氨酰胺擴增相關疾病的致病因子，但研究人員在攜帶 FOXP2 突變的小鼠模型中發現了其在細胞核內形成聚集的現象【4】。此外，FOXP2 中存在的兩個人類特有的氨基酸變異——T303N 和 N325S，被認為與語言能力的演化有關。將這兩種突變引入小鼠后，能夠增強其神經可塑性并提升發聲能力，進一步支持了其在語言進化中的功能意義。

DNA結合可抑制FOXP2與polyQ蛋白聚集，維持蛋白穩態

研究發現，FOXP2 是人類蛋白組中擁有最長連續 polyQ 序列的轉錄因子，盡管其序列長度已超過致病聚集的閾值，但野生型 FOXP2 在細胞中依然保持良好的可溶性。相比之下，與語言障礙相關的兩種 FOXP2 突變（R553H 和 R328X）在細胞內易形成聚集體，并且這種聚集依賴其富含谷氨酰胺的結構域。進一步研究表明，FOXP2 的 DNA 結合能力對維持其可溶性至關重要。多種影響 DNA 結合的突變（如 R553H、Y540D、R583D）都會誘導聚集，而通過融合非特異性 DNA 結合結構域（如 SSO7D）或其他轉錄因子（如 SOX2 和 MAFK）的 DBD，能夠顯著恢復 FOXP2 的溶解狀態，提示與染色質的結合本身即可抑制聚集。ChIP-seq 結果進一步證實，這些融合蛋白能夠被重新定位至染色質。該機制同樣適用于其他聚集傾向較高的轉錄因子（如 MEF2D、SOX5）及致病性 HTT-polyQ 蛋白，且聚集抑制效果取決于 DBD 的親和力和 polyQ 序列的長度。這一發現揭示了 DNA 結合在維持富谷氨酰胺蛋白穩態中的普遍作用。

FOXP2可溶性調控機制揭示人類語言演化分子基礎

研究進一步揭示了FOXP2在有絲分裂期的可溶性維持機制以及其潛在的調控方式。盡管FOXP2在細胞間期通過DNA結合維持可溶狀態，但在有絲分裂期間被排除出染色質，仍未在胞質中形成聚集體，暗示其可通過一種獨立于DNA結合的新型解聚機制維持穩態。值得注意的是，即便是DNA結合能力受損的突變體（如R553H），在有絲分裂中也呈現彌散分布，提示其聚集抑制可能依賴于胞質環境變化或主動的去聚集機制。進一步研究發現，FOXP2在有絲分裂期經歷廣泛的高磷酸化，尤其是在由CDK介導的SP/TP共識序列上，以及兩個額外區域：EVO區（氨基酸292-343）和pre-FHD區（氨基酸438-465）。當SP/TP位點發生磷酸化缺失突變（11A）時，FOXP2在有絲分裂期無法從染色質釋放，提示這些磷酸化事件對于FOXP2的解離是必需的。在R553H突變背景下進一步引入全磷酸化“失活”突變（30A）會阻止FOXP2聚集體在有絲分裂期間解散，說明SP/TP、EVO和pre-FHD區域的磷酸化協同調控FOXP2的聚集狀態。令人興奮的是，EVO區的磷酸化模擬突變不僅能夠在細胞間期溶解FOXP2聚集體，還能抑制其截斷體以及致病性HTT-polyQ蛋白的聚集，表明該機制有望轉化為治療聚集相關疾病的策略。此外，研究還發現人類FOXP2較小鼠和黑猩猩更不易形成聚集體，這種差異主要歸因于EVO區的兩處人類特異性氨基酸突變（T303N和S325N），其中T303N起關鍵作用，且與增強的紋狀體突觸可塑性密切相關。

綜上所述，該研究以FOXP2為模型，揭示富谷氨酰胺轉錄因子可通過DNA結合和有絲分裂期的磷酸化機制維持蛋白可溶性，從而避免形成有害聚集體。此外，研究發現人類特有的T303N突變顯著降低FOXP2的聚集傾向，提升其蛋白穩態，這一變化可能促進了突觸可塑性的增強，并在語言能力的演化中發揮了關鍵作用。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.031

制版人： 十一

參考文獻

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