導(dǎo)讀

近日，德國馬克斯·普朗克研究所Tobias Ritter課題組報(bào)道了一種基于常溫下硝酸鐵還原原位生成重氮鹽的方法，實(shí)現(xiàn)了苯胺的直接脫氨基氯磺酰化（chlorosulfonylation）和氟化反應(yīng)，涉及以芳基重氮鹽作為短暫（fleeting）的中間體。同時(shí)，其他磺酸衍生物（如磺酰胺、磺酰氟及磺酸）均可通過該方法輕松制備。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c17981

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

生物硝酸鹽還原在氮元素的地球化學(xué)循環(huán)與植物代謝中發(fā)揮著核心作用，而化學(xué)硝酸鹽的還原則是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。盡管化學(xué)家們已開發(fā)出模擬生物硝酸鹽還原過程的鉬基與鐵基催化劑，并對其在常溫常壓下的催化機(jī)理進(jìn)行了深入解析，但這些催化體系在有機(jī)化學(xué)轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用仍處于探索階段。其中，氮物種從+5價(jià)態(tài)（硝酸鹽）到-3價(jià)態(tài)的相互轉(zhuǎn)化，可通過復(fù)雜的氧化還原體系實(shí)現(xiàn)，而硝酸鹽還原是核心調(diào)控節(jié)點(diǎn)。在植物中，鉬基硝酸鹽還原酶（molybdenum-based nitrate reductases）利用NADH或FADH2輔因子催化硝酸鹽還原為亞硝酸鹽。為模擬這一生物過程，Holm團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地將鉬基催化劑作為“人工酶”（artificial enzymes），用于硝酸鹽的還原體系（Figure 1A）。同時(shí)，F(xiàn)out團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種鐵基配合物，可將硝酸鹽還原為NO（Figure 1A）。此外，磺酸衍生物是有機(jī)合成中一類重要的骨架，廣泛存在于各類藥物分子、染料等中。芳基磺酸衍生物通常通過磺酰氯的親核取代反應(yīng)制備，但該方法需預(yù)先制備相應(yīng)的磺酸前體，而這一前體的合成通常依賴親電芳香磺酰化反應(yīng)，且常需使用刺激性試劑（如發(fā)煙硫酸等）。同時(shí)，硫醇的氧化轉(zhuǎn)化和過渡金屬催化方法，也用于此類化合物的合成。1890年，Landsberg團(tuán)隊(duì)首次使用氫氧化銅和亞硫酸體系，實(shí)現(xiàn)了芳基重氮鹽向磺酸的轉(zhuǎn)化（Figure 1B）。1957年，Meerwein團(tuán)隊(duì)使用該體系以氯化亞銅、HCl及SO2體系，實(shí)現(xiàn)了芳基重氮鹽向磺酰氯的轉(zhuǎn)化（Figure 1B）。相較于硫醇及芳基鹵化物等常用于制備磺酸及磺酰氯的替代合成路線原料，苯胺通常具有顯著的成本優(yōu)勢。2024年，Ritter課題組利用硝酸鹽還原原位生成重氮鹽的方法，成功實(shí)現(xiàn)了苯胺的直接脫氨基鹵化反應(yīng)（Figure 1B）。受此啟發(fā)，近日，德國馬克斯·普朗克研究所Tobias Ritter課題組報(bào)道了一種基于利用硝酸鐵還原原位生成重氮鹽作為短暫的中間體，實(shí)現(xiàn)了苯胺的直接脫氨基氯磺酰化和氟化反應(yīng)（Figure 1C）。 歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者對脫氨基氯磺酰化反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 2）。通過硝酸酯（85 oC）與硝酸鐵（25 oC）的脫氨基氯磺酰化反應(yīng)對比發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度導(dǎo)致二氧化硫濃度不足，使得氯磺酰化反應(yīng)受到直接Sandmeyer氯化反應(yīng)的抑制。隨著溫度升高，SO?在乙腈中的溶解度降低，更有利于通過常規(guī)Sandmeyer氯化反應(yīng)生成芳基氯化物2，而非形成磺酰氯1（Figure 2A）。通過硫代硫酸鹽還原硝酸鹽的氣相紅外光譜發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)生成了NO2（Figure 2B）。通過量子化學(xué)計(jì)算分析了硝酸鐵與硫代硫酸鹽的反應(yīng)（Figure 2C），這表明硫代硫酸鹽陰離子被硝酸鐵單電子氧化形成Fe(II)-配合物和S2O3·?。形成的硫代硫酸根自由基陰離子能夠引發(fā)硝酸鹽中的氧負(fù)離子自由基（·O?）轉(zhuǎn)移，生成NO2和對稱連二亞硫酸鈉二陰離子（S2O42?）組成的異構(gòu)體（?OS?SO3?）。S2O42?進(jìn)一步與水反應(yīng)形成亞硫酸鹽和硫代硫酸。因此，通過硝酸鹽還原過程形成的NO2可以二聚形成N2O4，隨后歧化生成NO+和硝酸鹽。隨后，苯胺與NO+反應(yīng)生成重氮鹽，作為反應(yīng)的短暫中間體。芳基重氮鹽與CuCl、SO2和HCl反應(yīng)，在釋放氮?dú)獾那闆r下，通過初始形成芳基自由基形成磺酰氯產(chǎn)物。

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其次，作者發(fā)現(xiàn)，上述合成的磺酰氯可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其它的磺酸衍生物（Figure 3）。氟他胺衍生的苯胺（3）可分別與伯胺和仲胺反應(yīng)（無需額外添加堿），可轉(zhuǎn)化為仲磺酰胺（6）和叔磺酰胺（7）。當(dāng)以氨作為親核試劑時(shí)，氟他胺衍生的苯胺（3）可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的伯磺酰胺（5），該反應(yīng)在形式上實(shí)現(xiàn)了對化合物（3）中C–N鍵的磺酰基插入。以氟化銫為試劑時(shí)，氟他胺衍生的苯胺（3）可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酰氟衍生物（8），驗(yàn)證了苯胺類化合物可作為SuFEx試劑的直接前體。當(dāng)添加水時(shí)，磺酰氯衍生物（4）可水解生成對應(yīng)的磺酸衍生物（9）。

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緊接著，作者對脫氨氯磺酰化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 4）。研究結(jié)果表明，一系列不同電性取代的苯胺衍生物以及雜芳基胺衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物10-34，收率為37-83%。其中，由于易于純化，產(chǎn)物被分離為吡咯烷衍生的磺酰胺。值得注意的是，一系列活性的基團(tuán)，如鹵素、羧基、羰基、氰基、烷氧羰基等，均與體系兼容。同時(shí)，對于缺電子底物通常會導(dǎo)致磺酰氯的形成，而含有供電子基團(tuán)的復(fù)雜苯胺通常收率<30%。

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隨后，作者對脫氨基氟化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 5）。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，一系列不同電性取代的苯胺衍生物以及雜芳基胺衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的芳基氟產(chǎn)物35-41，收率為40-66%。其中，對于空間位阻較大的苯胺底物，也與體系兼容，如36。

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最后，作者發(fā)現(xiàn)，在KNO3、Na2S2O5和HCl的體系下，一系列不同電性取代的苯胺衍生物以及雜芳基胺衍生物，均可順利進(jìn)行脫氨基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的磺酸產(chǎn)物42-50，收率為34-81%（Figure 6）。其中，復(fù)雜的苯胺類底物在該反應(yīng)體系中具有良好耐受性，如47和50。此外，含有易氧化官能團(tuán)（如叔胺）的底物，原本因無法耐受亞硝酸鹽而受限，現(xiàn)通過基于硝酸鉀（KNO3）的工藝路線成功實(shí)現(xiàn)了官能團(tuán)化（如49）。

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總結(jié)

德國馬克斯·普朗克研究所Tobias Ritter課題組報(bào)道了一種采用廉價(jià)易得的Fe(NO3)3·9H2O在室溫（25 oC）條件下可通過硫代硫酸鹽介導(dǎo)的硝酸鹽還原反應(yīng)生成NO2，從而首次實(shí)現(xiàn)了芳基重氮鹽在85 oC以下溫度的原位生成。硝酸鐵還原體系也成功應(yīng)用于一系列結(jié)構(gòu)及電性各異的苯胺類化合物與氨基雜環(huán)的脫氨基氯磺酰化反應(yīng)，可直接從對應(yīng)的芳香胺前體高效合成多種含硫官能團(tuán)化合物，且反應(yīng)過程中未觀測到重氮鹽中間體的積累。同時(shí)，脫氨基氟化是鐵介導(dǎo)硝酸鹽還原的另一種應(yīng)用。其次，基于硝酸鐵的原位還原策略有望拓展至其他需近室溫條件的脫氨基官能化反應(yīng)。此外，本文首次報(bào)道了從苯胺類化合物直接合成磺酸的脫氨基轉(zhuǎn)化路徑，這是一種全新的轉(zhuǎn)化。

文獻(xiàn)詳情：

Iron-Mediated Nitrate Reduction at Ambient Temperature forDeaminative Sulfonylation and Fluorination of Anilines.

Tim Schulte, Deepak Behera, Davide Carboni, Annika H?ppner, Felix Waldbach, Javier Mateos, Ahmet Altun, Markus Leutzsch, Moritz L. Krebs, Tobias Ritter*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.4c17981

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