在人體復雜的組織器官中，不同類型的細胞并非孤立存在，而是通過有序協作，共同維持特定的結構與功能。盡管單細胞技術揭示了人體細胞類型的多樣性，我們對這些細胞如何在組織層面穩定協作、共同執行高級功能仍缺乏系統認知。這一空白不僅限制了我們對組織穩態機制的理解，也成為解析癌癥等疾病發生發展的關鍵障礙。

2025年5月28日，北京大學/重慶醫科大學張澤民課題組在Nature期刊發表題為“Cross-tissue multicellular coordination and its rewiring in cancer”的研究論文。該研究聚焦于組織層面的多細胞協同模式，提出了“跨組織細胞模塊（cellular module，CM）”的科學概念，并建立了識別細胞模塊的計算框架CoVarNet。研究整合大規模單細胞轉錄組公共數據，系統識別出12個跨組織細胞模塊，并深入剖析其時空動態特征、內部調控關系、功能表型關聯以及在腫瘤進展過程中的動態重塑過程。這一成果為多細胞協同機制的研究提供了新的理論框架和分析工具，有助于深化我們對組織穩態與復雜疾病網絡機制的理解。

首先， 為系統描繪多細胞協同模式，該研究將“細胞模塊”概念形式化為細胞共現網絡，并建立了計算框架CoVarNet用于識別細胞模塊網絡（圖1）。依托自主構建的跨組織單細胞圖譜，CoVarNet共鑒定出12個具有特定細胞組成與組織分布特征的細胞模塊。具體而言，CM04、CM05、CM06和CM09主要由免疫細胞構成，呈現出在免疫器官以及外周血中的富集現象；CM02和CM03則在泌尿系統和胃腸道中具有較高的分布頻率；CM07和CM12對生殖系統表現出明顯的偏好，涵蓋了生殖系統相關的成纖維細胞；CM08主要富集于與外界直接接觸的屏障組織中，可能代表著黏膜相關淋巴組織；CM10和CM11分別存在于血管組織以及代謝相關器官之中；而CM01由組織駐留巨噬細胞、通用型成纖維細胞以及淋巴內皮細胞等組成，在人體大部分生理系統中均有廣泛的分布。上述結果揭示了不同細胞模塊在組織間的特異性分布模式及潛在功能關聯，為進一步解析多細胞協同機制提供了結構化的基礎框架。

圖1 跨組織細胞模塊的系統識別

接下來，該研究將細胞模塊進一步映射到空間轉錄組數據中，揭示出多細胞協同的空間分布特征（圖2a-e）。在對小腸的Visium數據分析中，研究發現CM05顯著富集于派氏結區域，提示其可能為黏膜免疫的誘導部位；相比之下，CM02和CM03主要分布于腸黏膜區域，更可能參與黏膜免疫的效應環節。為更細致地區分這些模塊的細胞組成，研究引入高分辨率的Xenium數據，進一步解析發現：CM02廣泛分布于整個腸黏膜，包含效應記憶CD8+ T細胞和自然殺傷細胞等；而CM03更集中于黏膜的固有層，富含IgA+漿細胞和肥大細胞。這些結果表明，細胞模塊在組織微環境中展現出特異性的空間分布與功能角色。

此外，該研究還系統分析了細胞模塊的內部調控特征（圖2f-h）。結果顯示，相較于富含基質和內皮細胞的模塊，富含淋巴細胞的模塊具有更高的空間聚集性，且其分泌的信號分子種類相對有限，提示空間近鄰性可能提升了細胞間通訊的特異性和效率。進一步結合體內擾動數據開展的細胞因子響應分析顯示，細胞因子在模塊內部具有關鍵調控作用。例如，同為效應記憶CD8+ T細胞，其對TNF-α的響應在不同模塊中表現出明顯差異：在CM02、CM08和CM09中具有顯著反應，而在CM04和CM06中則無明顯響應。這一結果強調，細胞功能狀態不僅由內在身份決定，也受到所在模塊所處微環境的深刻影響。

圖2 細胞模塊的空間特征與內部調控

隨后，該研究系統分析了細胞模塊與個體表型之間的關聯，揭示出多個具有生物學意義的模式（圖3）。以年齡為變量，在脾臟中觀察到兩個免疫細胞模塊CM05和CM06隨年齡增長呈現出相反的動態趨勢。與此一致，這些模塊中免疫細胞亞群的頻率也發生了協調變化。特別是CM05中某些細胞亞型的變化幅度超過了此前報道的年齡相關記憶B細胞（age-associated memory B cells, ABCs）。進一步分析表明，CM05內部的17個關鍵轉錄因子活性隨年齡普遍增強，提示這些因子可能在免疫老化過程中發揮重要調控作用。該結果從分子、細胞到多細胞網絡層面揭示了機體衰老進程中的高度層級協調性。

另一方面，依托于在乳腺組織中富集的CM12模塊，研究構建了一條由成纖維細胞主導的更年期進展軌跡。沿著該軌跡，作者觀察到兩類成纖維細胞（S10和S06）的頻率逐漸下降，伴隨而來的是細胞炎癥特征的減弱。這一發現為理解更年期相關組織變化提供了細胞網絡層面的新視角。

圖3 細胞模塊的功能表型關聯（以脾臟為例）

最后，該研究進一步探討了多細胞協同模式在健康組織向腫瘤演變過程中的動態變化（圖4）。研究整合構建了一個覆蓋多個癌種的大規模單細胞圖譜，并對具有匹配樣本的8種癌癥類型（包括健康組織、癌旁組織與腫瘤組織）進行了系統比較。分析顯示，組織特異性的健康細胞模塊在腫瘤進展中逐漸減弱，而一個跨癌種共享的腫瘤相關模塊cCM02則呈現出一致增強的趨勢。cCM02主要由腫瘤相關成分構成，如耗竭性T細胞、腫瘤相關成纖維細胞等，且在多種癌癥類型中高度保守。

基于這一發現，作者從多細胞協同的角度提出了一個腫瘤進展模型：隨著組織癌變，原有的組織特異性細胞結構逐步瓦解，同時逐步建立起跨癌種趨同的腫瘤微環境模式。這一結果提示，不同癌種在演進過程中可能共享一套通用的微環境重塑路徑，為理解癌癥的共同機制提供了新的理論視角。

圖4 細胞模塊在腫瘤進展過程中的重塑

綜上，該研究系統描繪了人體在健康與疾病狀態下的多細胞協同模式全貌，構建了一座連接細胞表型與組織功能之間的新橋梁。通過引入“細胞模塊”概念及開發CoVarNet框架，研究不僅提出了識別多細胞協作結構的理論與方法體系，也為組織穩態調控、再生醫學及疾病干預等方向提供了新的研究視角。與此同時，構建的大規模跨組織與泛癌種單細胞圖譜將成為相關領域持續探索的重要數據資源。

北京大學BIOPIC/重慶醫科大學張澤民院士和北京大學BIOPIC/生命科學學院博士后石強為該論文的共同通訊作者。石強博士與北京大學前沿交叉學科研究院PTN項目2024級博士生陳奕晗（原北京大學生命科學學院2020級本科生）為該論文的共同第一作者。北京大學BIOPIC副研究員王東方和朱琳楠亦為本研究做出了重要貢獻。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09053-4

制版人： 十一

參考文獻

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3. Tabula Sapiens, C. et al. The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans.Science376 , eabl4896 (2022).

4. Regev, A. et al. The Human Cell Atlas.Elife6 , e27041 (2017).

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