肺纖維化（ pulmonary fibrosis, PF ）是一種慢性、進行性且不可逆的肺部疾病，主要累及肺間質，導致氣體交換障礙、生活質量顯著下降，最終可進展為呼吸衰竭甚至死亡。尤其在新冠肺炎席卷全球之后，肺纖維化患者數量顯著增加。臨床觀察早已發現肺纖維化存在明顯的 性別二態性 ：一項國際多中心隊列研究顯示，男性患者占比接近 70% 。近期研究進一步指出，性別不僅影響 PF 的發病率，還可能對診斷過程產生影響。既往研究表明，女性患者的肺功能普遍優于男性，且具有更高的生存率。盡管當前對 PF 的發病機制已有一定認識，但其性別差異背后的分子基礎仍有待深入探索。

肺 纖維化初期上皮損傷伴隨急慢性炎癥反應，動員中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等免疫細胞，免疫系統在 肺纖維化 進程中發揮關鍵調控作用。在健康肺組織中， T 細胞占比較低，但在炎癥反應中具有重要功能。 近年來，越來越多的研究表明，各種免疫細胞在肺纖維化的發生和進展中發揮著關鍵作用。 先天免疫細胞如中性粒細胞和巨噬細胞在疾病早期通過釋放炎癥介質參與病理過程，其中 M2 型巨噬細胞具有明顯的促纖維化作用。適應性免疫細胞如 T 細胞和 B 細胞通過分泌細胞因子或介導免疫調節，對纖維化的進展亦起重要作用 ， 如 Th17 細胞分泌的效應因子 IL-17A 在肺纖維化的發展過程中顯著升高，并參與促進炎癥和組織損傷。然而， 免疫 細胞是否參與肺纖維化的性別二態性， 以及其 具體機制仍有待進一步闡明。

Grancalcin （ GCA ） 是一種 EF-hand 型鈣結合蛋白，主要在中性粒細胞和單核細胞中高表達，具有細胞特異性。該蛋白能夠響應細胞內鈣離子濃度的變化，調節顆粒運輸、脫顆粒、細胞黏附與遷移等多種鈣依賴性生理過程，參與 機體的 免疫反應。 研究者團隊近年發表多項研究 表明 ， GCA 在機體骨衰老、肥胖以及認知功能障礙等多種疾病種發揮重要作用 。

近日，來自 中南大學湘雅醫院周海燕教授 團隊在Cellular & Molecular Immunology期刊發表了題為Sexual dimorphism of lung immune-regulatory units imprint biased pulmonary fibrosis的研究型論文。研究發現肺部免疫細胞的性別二態性是肺纖維化出現性別差異的重要原因。

首先，研究者構建了雌性和雄性小鼠的肺纖維化模型，發現兩者在疾病進展中確實存在性別差異。隨后，分別對雄性小鼠進行去睪手術、對雌性小鼠進行去卵巢手術，或對雌雄小鼠進行體外共生處理后，繼續誘導肺纖維化。結果顯示，性別 差異仍然存在，提示除循環性激素和細胞因子外，局部因素同樣在性別差異中發揮重要作用。

進一步地，研究者對雌雄性 PF 小鼠的支氣管肺泡灌洗液（ BALF ）和骨髓免疫細胞進行 RNA 測序分析，篩選出在雄性 BALF 中高表達的 Gca 基因，并確認其編碼產物 GCA 蛋白在雄性 PF 小鼠 BALF 中顯著增高。通過肺部局部給藥 GCA 、尾靜脈全身給藥 GCA ，以及構建髓系特異性 Gca 敲除小鼠的 PF 模型，研究者證實 GCA 可促進小鼠肺纖維化的進展。

為探究雌雄小鼠肺部 GCA 表達差異的機制，研究者對其肺組織進行單細胞 RNA 測序，發現雌性 PF 小鼠中存在一類特異性的 HTR2C? 肺泡巨噬細胞（ HTR2C+AM ）。該細胞群通過分泌 ANGPTL4 ，調控巨噬細胞代謝重編程，促進脂肪分解、抑制糖酵解，從而抑制 GCA 的表達，減少其在雌性小鼠肺部的積累，進而緩解肺纖維化的病理過程。

為進一步明確 GCA 促進肺纖維化的作用機制，研究者對髓系特異性敲除 Gca 小鼠（以 Flox 小鼠為對照）的肺組織進行 RNA-seq 分析，發現 Th17 細胞可能是 GCA 介導肺纖維化的關鍵效應細胞。實驗進一步證實， GCA 可通過與 Th17 細胞表面的 PTPRT 受體結合，激活 ROCK1-MLC 信號通路，促進致病性 Th17 細胞向肺部募集，從而加劇肺纖維化。

最后，研究者開發了 GCA 中和抗體，發現其可顯著緩解小鼠肺纖維化的發生與發展，且與吡非尼酮聯合使用時具有協同治療效果，進一步驗證了其潛在的臨床應用前景。

綜上所述，小鼠肺纖維化的性別差異部分源于肺部免疫細胞的性別二態性。雌性 PF 小鼠中存在 HTR2C? AM ，通過調控外周募集刀肺部的巨噬細胞代謝狀態抑制 GCA 分泌，減少 Th17 細胞的肺部募集，從而緩解 PF 小鼠肺部的免疫風暴，抑制肺纖維化的發生與進展。

中南大學湘雅醫院周海燕教授和文婕醫師為本文的通訊作者，中南大學湘雅醫院的博士研究生向鵬和王莉雯為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01293-8

制版人：十一

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