如何優化院內抗真菌藥物管理以滿足臨床用藥需求

引言

隨著免疫功能缺陷人群的增多，侵襲性真菌病（IFD）的發病率和死亡率逐年上升，嚴重威脅人類健康。目前臨床上可選的IFD治療藥物不能滿足需求，患者死亡率仍高居不下，亟需新型抗真菌藥物為臨床治療提供更多可行的方案1。本文闡述了用于治療侵襲性曲霉病/侵襲性毛霉病（IA/IM）的藥物—艾沙康唑的獨特優勢及入院方案，旨在為醫院優化抗真菌藥物目錄提供參考。

一、我國IFD發病率及死亡率高，需適當優化抗真菌目錄以滿足臨床治療需求

我國每年有超過500萬人受到IFD的威脅，其中侵襲性霉菌是重要病原菌之一，患者預后較差2。我國每年有接近120萬IA病例，發病率達82.21/10萬人3；此外，我國一項回顧性研究顯示，2013-2019年肺曲霉病發病率同比增加5.9%（95%CI 2.3%-9.5%，P=0.008）4；IA患者的死亡率為39%-100%5。近年來國內外數據顯示IM的報告呈上升趨勢6。我國近期發表的CAESAR 2.0研究顯示，異基因造血干細胞移植后1年的IFD累積發生率為6.3%，在病原菌已明確的患者中，28.6%由毛霉感染引起7；另有研究，2013-2019年肺毛霉病發病率同比增加5.7%4。IM患者的死亡率為33%-80%（圖1）6。

我國IFD疾病負擔沉重，然而醫院采購抗真菌藥存在品種限制，目前臨床上用藥品種的藥理作用又相似度較高，可能導致對侵襲性真菌感染的治療延遲8；此外，多數抗真菌藥物存在相互作用、毒性等問題，導致接受治療的IFD患者死亡率仍高達30%-50%甚至更高9。因此，適當優化抗真菌藥物目錄、滿足真菌病早期有效治療，是抗菌藥品臨床應用管理中亟待解決的問題8。

二、創新性抗真菌藥物具有有多方面獲益，優化目錄或超品種備案可助力臨床可及

高效的創新性抗真菌藥物對于IFD的治療具有十分重要的現實意義9。艾沙康唑為獲批治療成人IA/IM的創新藥，具有很多優勢10：

l抗真菌療效佳：治療IA非劣效于伏立康唑，治療IM療效與兩性霉素B相當10；

l對三唑類耐藥真菌有活性：具有廣譜抗真菌活性（曲霉/毛霉），為殺菌活性，對其他三唑類藥物耐藥的曲霉/毛霉有抗菌活性10；

l安全性良好：是CYP3A4中效抑制劑10，CYP3A4相關藥物間相互作用（DDI）較其他三唑類藥物相對更輕11；

l無需常規治療藥物監測（TDM）：具有線性藥代動力學特性11；

l雙劑型序貫用藥，生物利用度高：具有靜脈和口服雙劑型，且口服生物利用度高達98%11，在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可互換12。臨床部分抗真菌藥物的特點見表18。

可通過優化抗真菌目錄，以確保創新性抗真菌藥物可及：

政策對深部抗真菌藥物品種數的要求：

按照衛生部頒布的56號文（2011年）及《深部抗真菌藥物臨床合理用藥及目錄遴選指引》規定，深部抗真菌藥品≤5個品種，氟胞嘧啶不計入品規13、14。

1.抗真菌藥物替換或調整

《抗菌藥物臨床應用管理辦法》指出：醫療機構應當建立抗菌藥物遴選和定期評估制度。抗菌藥物品種或者品規存在安全隱患、療效不確定、耐藥率高、性價比差或者違規使用等情況的，臨床科室、藥學部門、抗菌藥物管理工作組可以提出清退或者更換意見。清退或者更換的抗菌藥物品種或者品規原則上12個月內不得重新進入本機構抗菌藥物供應目錄17。

l依據相關指南推薦調整抗真菌藥品目錄：近年來國內外深部真菌病相關指南/共識中對伊曲康唑的推薦地位低、可替代性強，但在皮膚與黏膜等淺表真菌感染的指南共識中推薦地位較高8，而深部真菌藥物目錄應依據循證醫學證據，結合醫院診療需要，優選指南一線推薦藥物13，伊曲康唑是否納入應酌情考慮8。此外，伊曲康唑膠囊主要用于淺部真菌病治療15。另有國內研究計算了2022年某三級醫院在抗真菌藥物管理(AFS)干預后按抗真菌藥物使用強度計算的不同抗真菌藥物的消耗量，發現伊曲康唑膠囊消耗量占2.21%16。

l相似或相同藥理學特性藥物不重復納入—棘白菌素類：《抗菌藥物臨床應用管理辦法》強調，具有相似或者相同藥理學特征的抗菌藥物不得重復列入供應目錄17，而卡泊芬凈與米卡芬凈具有相似的藥理學特性、作用機制相同且在指南中的地位相當8。或者依據循證醫學證據，結合醫院診療需要，選擇適合的指南一線推薦藥物13。

l相似或相同藥理學特性藥物不重復納入—兩性霉素B類：兩性霉素B脫氧膽酸鹽（AmB?D）、兩性霉素B脂質復合物（ABLC）、兩性霉素B膽固醇硫酸酯復合物（ABCD）、兩性霉素B脂質體（L?AmB）的有效成分相似、作用機制與抗菌譜相同，且研究顯示治療IFD的療效相似8。針對同種抗真菌藥物的不同劑型，不宜重復列入供應目錄8。此外，應用AmB?D患者26.1%-33.8%會出現腎損傷；AmB?D、L?AmB及ABCD通常需劑量爬坡18，患者依從性較差19，應考慮是否依據循證醫學證據，結合醫院診療需要，替換為適合的指南一線推薦藥物13。

2.抗真菌藥物超品種備案

早在2011年，衛生部《關于做好全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知》便提出，臨床確有需求時可通過超品種備案引入新型抗真菌藥物14。近年來隨著國家醫保談判常態化開展，超品種備案政策再次受到關注：2022年3月至2023年12月期間便有5個省份再次強調抗菌藥物超品種品規備案（表2）16,20-23。因此，當抗真菌藥品目錄無法調整時，可通過超品種備案將艾沙康唑引入醫院以滿足臨床需求8。

超品種備案流程清晰，可有效提高醫療機構執行效率、更好地滿足臨床需求。不同省市可能存在差異，應根據實際情況執行（圖2、圖3）19,20。

三、總結

綜上所述，我國IFD發生率及死亡率較高且呈逐年增長趨勢，疾病負擔沉重，然而醫院采購抗真菌藥存在品種限制，需適當優化抗真菌藥物目錄以滿足用藥需求。可通過調整/替換目前醫院抗真菌藥品或超品種備案等方法將創新性抗真菌藥物引入醫院，以滿足治療需求。

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