癌基因類固醇受體輔激活子-3 (SRC-3)在雌激素受體(ER)介導的下游轉錄調控中起著關鍵作用，從而促進乳腺癌內分泌抵抗的發生和發展。

2025年5月28日，武漢大學周海兵、李姝、舒紅兵共同通訊在Journal of Medicinal Chemistry在線發表題為“Intercepting the Downstream of the Estrogen Receptor Signaling Pathway: Discovery of a Potent and Efficient SRC-3 PROTAC Degrader for Overcoming Endocrine Resistance Breast Cancer”的研究論文，該研究報告了一系列新的有效的SRC-3 PROTACs來克服內分泌抵抗。這些PROTACs能夠有效降解SRC-3并抑制野生型和內分泌抗性乳腺癌細胞的增殖。

值得注意的是，化合物BY13可以顯著抑制耐藥性乳腺腫瘤的生長，而在小鼠中沒有觀察到毒性。機理研究表明，這些SRC-3蛋白降解酶的降解能力是泛素蛋白酶體系統(UPS)途徑依賴的。此外，與雄激素受體相比，BY13對ER信號通路表現出高度選擇性的阻斷作用。這項概念驗證研究堅定地證實了SRC-3是乳腺癌治療的一個有前途的治療靶點，并強調了BY13是開發新療法以克服乳腺癌內分泌耐藥性的先導化合物。

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，其特征在于異質性。13根據雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2 (HER2)的病理狀態，結合其他標記物的分子分析，乳腺癌被分為不同的亞型。大約70%的乳腺癌為雌激素受體陽性(ER+)， 伴隨或不伴隨孕酮受體(PR)表達。在被內源性雌激素激活后，過度表達的雌激素受體可推動乳腺癌的發生和發展，使雌激素受體成為開發靶向治療的有吸引力的靶點。一系列阻斷雌激素受體信號的抗激素藥物(即內分泌療法)已經開發出來并得到臨床驗證，如芳香酶抑制劑(AI)來曲唑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)他莫昔芬、選擇性雌激素受體下調劑(SERD)氟維司群等。但是，30-50%接受這些內分泌治療的患者最終會產生耐藥性。高通量DNA測序分析顯示，ESR1突變占總獲得性耐藥性的50%。特別是，ER配體結合口袋(LBP)氨基酸突變，如D538G和Y537S，在乳腺癌患者長期接受AIs或SERMs治療后會產生特別明顯的耐藥性。

與阻斷雌激素合成或抑制雌激素與雌激素受體結合的策略相反，SERDs對雌激素受體蛋白的直接下調作用部分逆轉了內分泌治療的困境。此外，自2001年首次提出蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)的概念以來，這種泛素蛋白酶體系統依賴性技術已得到廣泛開發和應用，尤其是在癌癥治療領域。目前，超過30種PROTAC降解劑已進入臨床試驗的不同階段。 包括一系列ERα PROTAC。其中，代表性的erαPROTAC降解劑ARV-471已進入III期臨床試驗，并已證明對野生型和內分泌抵抗型乳腺癌均有顯著療效。PROTAC不僅可以有效抑制蛋白質的催化活性，還可以攔截其非酶功能，如橋接功能。因此，基于PROTAC技術開發一系列有效的SRC-3降解劑可能會克服現有SRC-3抑制劑的缺點，并表現出更顯著的抗耐藥乳腺癌活性。

機理模式圖（圖源自Journal of Medicinal Chemistry）

在該研究中，研究人員設計并合成了一系列的SRC-3 PROTACs，通過各種連接體將SI-2與不同的E3配體連接起來。其中，降解菌BY13不僅能顯著降解SRC-3和下調ERα水平，而且在體內外對內分泌耐藥乳腺癌均有顯著的抑制活性，且無明顯毒性。在機制上，BY13的降解能力是泛素蛋白酶體系統(UPS)途徑依賴的，它通過誘導內分泌抵抗的乳腺癌細胞的細胞周期停滯和凋亡來發揮抗內分泌抵抗活性。體內藥代動力學研究表明，BY13表現出很高的代謝穩定性。更重要的是，它有效地抑制了內分泌耐藥乳腺腫瘤的生長，而沒有誘導毒性。因此，BY13代表了一種新的和有前途的候選藥物，用于開發旨在克服內分泌抵抗的有效的抗乳腺癌藥物。

參考信息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00425