與非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌（SCLC）惡性程度更高，惡化速度快，且早期容易出現轉移。 轉移部位廣泛，癥狀也不明顯，當患者去醫院檢查時，60%~70%的患者已經到了晚期。 小細胞肺癌早期可能出現廣泛擴散，所以不適合手術；盡管對化療、放療敏感，但容易出現繼發性耐藥，易復發。目前小細胞肺癌的分子異質性已得到初步揭示，但其腫瘤免疫微環境的空間組織和細胞間相互作用仍有待闡明。

2025年3月，復旦大學附屬腫瘤醫院的研究團隊在Cancer Cell期刊發表題為Integrative spatial analysis reveals tumor heterogeneity and immune colony niche related to clinical outcomes in small cell lung cancer的研究論文。該研究通過CODEX多重成像技術和多組學分析，構建了165例SCLC患者的空間圖譜，生成了包含超930萬個細胞的267張高維圖像，系統解析了SCLC的腫瘤微環境空間結構與臨床結局的關聯。

關鍵點一：揭示SCLC腫瘤異質性的空間特征

（1）單細胞分辨率下的分子亞型多樣性。用CODEX技術對165例SCLC患者的腫瘤組織進行高維成像，識別出同時表達兩種或多種轉錄因子（如ASCL1+NEUROD1+）的腫瘤細胞，占比超10%。這類細胞在SCLC-A亞型中富集，與不良預后相關，提示腫瘤內分子亞型的空間混合可能驅動疾病進展。

圖2呈現了SCLC腫瘤中多種轉錄因子（TF）的共表達模式，通過甜甜圈圖展示不同SCLC主要亞型在各核心中的占比以及TF表達組合的百分比，瀑布圖和堆疊柱狀圖分別展示了腫瘤細胞表型和免疫細胞浸潤在不同亞型中的分布情況。

（2）空間鄰域（CN）與預后的關聯。定義了20種CN，發現SCLC-A亞型中MPTC富集的CN9與增殖標志物（Ki67）、上皮-間質轉化EMT標志物（Vimentin）及SLFN11高表達相關，且與基因組突變（如RBBP6突變）關聯，揭示其侵襲性表型的分子基礎。

圖3展示了 CN 分配的工作流程，通過 Voronoi 圖進行 CN 映射。熱圖展示了各 CN 中細胞組成以及與 SCLC-A 主要亞型患者生存結局的關系，紅色和藍色字體分別表示與不良和良好預后相關的 CN。還展示了不同 CN 中功能標記物（如 Ki67、SLFN11 等）的表達差異。

（3）空間軌跡與腫瘤進化。這項研究發現CN3（ASCL1+純亞型）向CN9（MPTC富集）的進化軌跡，提示SCLC-A亞型可能通過表型去分化形成更具侵襲性的混合亞型，為腫瘤進化機制提供新視角。

關鍵點二：發現關鍵免疫集落生態位（MT2）及其臨床價值

（1）MT2生態位的空間組裝與預后意義。ColonyMap算法可識別空間聚集的免疫細胞集落，發現由M1樣巨噬細胞、CD8+T細胞和NK T細胞組成的MT2生態位。該結構在腫瘤-基質邊界富集，其面積與患者長期生存顯著正相關，且獨立于整體免疫浸潤水平，提示空間結構而非單純細胞數量決定免疫功能。

（2）MT2的功能特征。MT2內巨噬細胞表現為高抗原呈遞能力（CD11c+）和低免疫抑制狀態，CD8+ T細胞的PD-1、CTLA4表達降低，提示其激活狀態更佳。基因富集分析顯示MT2與T 細胞活化、細胞毒性通路相關，解釋其抗腫瘤效應。

（3）預測免疫治療響應。在接受PD-L1抑制劑治療的獨立隊列中，M1樣巨噬細胞主導的MT2（M1-MT2）豐度與持久臨床獲益（DCB）和生存延長相關，可作為免疫治療療效預測的生物標志物。

芒果辣評：這篇針對小細胞肺癌的空間多組學研究，工作量很大，內容也很豐富。最主要的工作是鑒定到由M1樣巨噬細胞、CD8+ T 細胞和NK T 細胞組成的MT2生態位（屬于新的細胞類群），這在單細胞空間組數據挖掘的五大策略上屬于級別最高的，按理說應該是頂刊級別的發現，怎么只發了Cancer Cell呢？創新性不夠，還是濕實驗驗證不夠充分，也或者是兩者都有都有？供大家參考！