大家平時看劇，是不是都特別喜歡那種劇情跌宕起伏、瘋狂反轉的？比如一開始你覺得這人是好人吧，結果他是個大反派！或者以為這貨鐵定壞透了，結果最后他來了個洗白成功拯救世界！這種“你以為的你以為就是你以為的嗎”的劇情，簡直讓人欲罷不能。

而近期，來自《Nature Aging》上的一項研究[1]揭示，在我們的血液系統中，也有一個能影響造血干細胞衰老的“反轉王”——它本是機體損傷修復、止血及早期Y癥防御中的重要功臣，誰料想，它竟也能化身為催命符，加速細胞衰老……亦正亦邪，讓人猜不透！

P：問題初現

作為干細胞中的一員“虎將”，造血干細胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）有著強大的自我更新與多向分化能力，它們能夠源源不斷地生成所有類型的成熟血液細胞，包括紅細胞、血小板、粒細胞與淋巴細胞等，從而維持個體終身的造血功能，是血液系統中當之無愧的基石與核心[2]。

圖注：造血干細胞生成一系列血細胞

當然，就算是血液系統里的核心，HSCs也會隨著衰老出現功能性的改變，引發一系列例如血液成分的變化（外周血中紅細胞數量下降）以及白細胞髓系偏向的問題（更傾向于生成巨噬細胞，淋巴B、T細胞生成則相對不足）的問題。

圖注：紅色為衰老小鼠組，灰色為年輕小鼠組

以上都是我們對HSCs衰老比較熟悉的常規操作了。但科學家們在老年小鼠的骨髓中，還挖到了一個不同于以往的新線索：在老年小鼠骨髓中的長期造血干細胞 (LT-HSCs) 群體中，其細胞表面的P選擇素（P-selectin）水平表現出明顯的高表達趨勢。

有趣的是，在衰老的LT-HSCs中，P-選擇素的表達并非一刀切似的升高，而是呈現出明顯的異質性：一部分維持著較低的P-選擇素表達，而另一部分則有著極高的P-選擇素表達，形成了一個在年輕小鼠中幾乎不存在的獨特細胞亞群。

圖注：在老年小鼠的LT-HSCs中，出現了明顯的P-selectin高表達

簡單介紹一下P選擇素，它是選擇素家族（Selectins）的重要成員，主要在血小板和內皮細胞上表達，能通過動態調控白細胞滾動黏附、血小板聚集以及細胞內信號轉導，參與身體中多種病理過程（Y癥反應、血栓形成等），是連接免疫與凝血系統的核心樞紐角色[3]。

圖注：P-選擇素是相對分子質量為140000的糖蛋白

而且，通過相關性分析發現，P-選擇素表達水平與衰老造血系統功能改變之間的關聯非常之強，P-選擇素表達越高的LT-HSCs，其對應的外周血紅細胞數量越少，與此同時，這些不好好“造血”的LT-HSCs，在數量上……還有所擴張！

圖注：P-選擇素的高表達與造血干細胞的衰老相關表型和功能缺陷有關（越藍負相關越強；越紅正相關越強）

那可以說P-選擇素的高表達就是HSCs衰老的直接原因？就目前來看，這樣斷言還為時過早。衰老指標千千萬，細胞衰老后高表達的指標也非常之多，僅憑P-選擇素的高表達這一點……雖然它很可疑，但要直接認定它在HSCs衰老里的核心作用，那證據還真不太夠。

所以，到底是真兇，還是另有隱情？

P：是好是壞？

要直接探究 P-選擇素表達升高是好是壞，最直接的方法就是進行功能獲得性實驗，在原本 P-選擇素表達水平低的年輕小鼠 HSCs 中，強制性地讓它們高水平表達P選擇素，看看年輕小鼠會發生什么變化即可。

圖注：實驗流程圖

不出預料的結果：即使是在年輕的HSCs中，僅僅是P選擇素的過表達，就足以損害其長期維持造血系統的能力，結果表明，與正常組相比，由移植的HSCs產生的血細胞所占的比例明顯降低。

此外，在更為嚴苛的二次移植實驗中（把第一次移植后的供體 HSCs 再移到新的小鼠身上）過表達P選擇素的負面效應更為明顯——HSCs對外周血紅細胞的貢獻率幾乎可以忽略不計。

并且，由這些過表達 HSCs 產生的紅細胞Ery B和Ery C（紅細胞成熟的關鍵中間階段）的數量也發生急劇減少，幾乎被耗盡，與自然衰老的小鼠非常類似，表明P-選擇素的過表達已經嚴重抑制了HSCs向紅細胞譜系的轉變。

所以說，通過在年輕HSCs中強制高表達P-選擇素，我們也算明白了P-選擇素與HSCs衰老之間的因果關系：P-選擇素的異常（上調），會使得HSCs長期造血能力衰退。

哎，這么聽起來，好像挺矛盾的？畢竟P-選擇素在凝血、免疫方面明明能干點正事，可一旦過量，又會加速 HSCs 衰老。不過，P-選擇素的角色似乎并非如此的“非黑即白”，其功能……遠比我們想象的要復雜。

P：雙面人生

前文我們討論了 P-選擇素的多種作用，這里派派還藏了一個信息——P-選擇素想發揮作用，僅靠自己是不行的，還得結合細胞表面的P-選擇素糖蛋白配體-1（PSGL-1）[4]來激活下游信號通路的動作，這個動作，對于HSCs的命運至關重要。

好的一面

對正常的年輕HSCs施加PSGL-1后，效果類似于將衰老細胞置于年輕環境中，不僅可以恢復部分與衰老相關的分子表型，更重要的是，許多在促Y癥信號通路（如IFNβ和IL-6等）中高度富集的基因，其表達水平也隨之開始下降。

而對那些本身分裂活性較低、P-選擇素高表達的的老年HSCs，添加125 ng/ml的PSGL-1蛋白，效果立竿見影！分裂細胞比例增加了約6倍。說明即使細胞已經顯露出衰老疲態，只要二者能正確結合，就能在一定程度上恢復其細胞活性與增殖潛能。

這背后機制，是因為PSGL-1能降低HSCs中p-ERK1/2的磷酸化水平（ERK信號通路與細胞增殖、應激反應有關，其活性降低有助于HSCs維持靜息態），同時增加p-STAT3的磷酸化水平（與細胞存活和自我更新有關）來調控HSCs的狀態。

一降一升之間，PSGL-1就實現了對 HSCs 狀態的精細平衡與優化。

壞的一面？

情況一：P-選擇素多，PSGL-1不足（常見于衰老環境）

一個殘酷的現實是，骨髓中PSGL-1含量會隨著衰老而減少，這就造成了“僧多粥少”的尷尬局面——P-選擇素即使在HSCs上高表達，也會因為缺乏足夠的PSGL-1配對，無法有效激活下游信號。此時，P-選擇素的增多就會與衰老過程的加速和功能缺陷緊密相連。

圖注：隨著衰老，不同細胞中PSGL-1的表達下降

情況二：完全缺失P-選擇素，HSCs會直接提前衰老！

鑒于 P-選擇素過表達會導致 HSCs 衰老，一個自然而然的推論是，敲除 P-選擇素基因，應該會產生相反的、有益的效果吧？就算不能變年輕，起碼也該是恢復正常？

但實驗結果卻呈現出令人意外的、截然相反的現象：有多個已知的 HSCs 衰老標志性基因，在P-選擇素敲除的 HSCs 中出現了異常的表達模式，它們并未顯示出年輕化特征，反而與正常的衰老的HSCs基因表達譜高度一致。

圖注：在衰老HSCs中通常會下調表達的基因，在敲除HSCs中的表達水平會更低！

而移植50個不同的HSCs至受體鼠體內時，敲除P-選擇素基因的HSCs完全無法競爭過正常 HSCs，其在外周血中的嵌合率極低，在8周后幾乎檢測不到（移植過程本身對細胞是一種壓力，而競爭能力強的HSC更能抵抗這種壓力，存活下來并發揮功能）。

單獨移植呢？缺陷同樣明顯——造血重建能力遠差于正常HSCs（共移植200個）。說明P-選擇素的缺失，會引發HSCs功能的嚴重受損與提前衰竭。

簡而言之，在HSCs衰老的局面中，我們并不能由簡單的好/壞去定義P-選擇素，到底是力挽狂瀾，還是雪上加霜，還取決于它是否能與其配體PSGL-1正確互作，以及細胞所處的整體微環境狀態。

三句話總結：

1. P-選擇素高表達 + PSGL-1不足（衰老環境） → 加速HSCs衰老。

2. P-選擇素 + PSGL-1有效結合 → 延緩/改善HSCs衰老相關的表型。

3. 缺乏P-選擇素→ HSCs提前衰老。

了解了P-選擇素對HSCs的影響，下一步就得琢磨該怎么去調節它了，那該怎么做？在想具體招數前，先來看個有意思的現象：

當將衰老的HSCs移植至年輕小鼠的骨髓微環境中后，這些衰老細胞的基因表達模式發生了積極的變化，許多與衰老相關的基因（包括編碼P-選擇素的Selp基因）表達水平得到恢復，Y癥相關的信號通路也被抑制。

這下算是抓住重點了！所以未來的研究方向，也可以集中在將PSGL-1信號通路作為改善衰老骨髓微環境與HSC功能互作失調的關鍵樞紐，比如通過增強PSGL-1信號，改善HSCs衰老表型，協同改善二者狀態。

圖注：補充PSGL-1能部分逆轉HSCs的衰老表型

當然，在具體的干預手段問世之前，我們能做的就是打好健康骨髓微環境的基礎。比如充足的鈣質和維生素D[5]。

而前者包括乳制品、魚類、豆腐等等，維生素D則可以從油性魚（鮭魚、鱒魚、金槍魚、鯖魚）中獲取，當然，還有個最好的辦法……曬曬太陽！

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。