精神疾病是全球疾病負擔的主要原因之一。不幸的是，許多患者對治療具有抵抗性并出現嚴重的并發癥。大約三分之一的精神分裂癥患者對治療無效。抗抑郁藥僅對約一半的患者有效。在具有混合特征的雙相情感障礙（BD）患者中，自殺意念是一個日益嚴重的問題。因此，有必要通過循證研究開發和測試新藥或現有藥物的新適應癥，用于治療精神疾病。

本敘述性綜述旨在介紹從2018年至今，主要藥物監管機構——美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）——批準的藥物，以及現有藥物的新適應癥和新劑型。在PubMed上檢索了針對精神分裂癥、雙相情感障礙（BD）、重性抑郁障礙（MDD）、焦慮癥和強迫癥（OCD）獲批的新藥，評估了它們的臨床獲益、安全性和耐受性特征。

• 檢索表明，一種新型抗精神病藥盧美哌隆以及兩種藥物組合——奧氮平/沙米多芬（olanzapine/samidorphan, OLZ/SAM）和占諾美林/曲司氯銨（xanomeline/trospium, KarXT），獲批用于治療精神分裂癥。

• 此外，一些新的給藥方法——每月注射一次的長效利培酮制劑、皮下注射利培酮和阿塞那平透皮貼劑，獲得了主要藥物監管機構的批準。

• 盧美哌隆和OLZ/SAM也被批準用于雙相情感障礙（BD）。艾氯胺酮被批準用于治療難治性抑郁癥和急性自殺意念。右美沙芬/安非他酮（dextromethorphan/bupropion）復方制劑獲批用于重性抑郁障礙（MDD）。兩種新藥，別孕烯醇酮（brexanolone）和祖拉諾酮（zuranolone），被批準用于治療產后抑郁癥。沒有新藥獲批用于焦慮癥或強迫癥（OCD）。

1 、精神分裂癥

最早用于治療精神病的藥物是多巴胺D2受體拮抗劑，最新藥物（第二代和第三代抗精神病藥）具有更廣泛的受體作用譜，包括DA和5-HT受體亞型，以及對D2/D3和5-HT1A受體的顯著部分激動作用。有前景的分子靶點包括D3受體、代謝型谷氨酸受體、5-HT6和5-HT7受體。

1）盧美哌隆(Lumateperone)

FDA于2019年12月批準用于成人精神分裂癥和雙相障礙抑郁發作（42mg/天）。為每日一次口服非典型抗精神病藥。

藥理機制：高親和力拮抗5-HT2A受體；中度親和力拮抗突觸后D2受體；抑制5-HT再攝取；D1受體部分激動劑（可能間接調節谷氨酸能神經傳遞）；對中腦邊緣系統突觸前D2受體具有優先作用的部分激動劑；在黑質紋狀體通路活性極低（錐體外系副作用風險低）。

兩項隨機對照試驗（RCT）在急性精神分裂癥/精神病患者中顯示，治療4周后，盧美哌隆（42mg/天療效最佳）較安慰劑顯著改善PANSS總分，其中一項還改善了陽性癥狀，也顯著改善CGI-S和PSP評分。

基于其藥效學特征和臨床數據，盧美哌隆可能在抑郁癥狀、陰性癥狀和認知方面有特定作用域，其獨特機制帶來療效和良好安全性/耐受性。

2）長效注射用利培酮 (Risperidone Long-Acting Injectable)

利培酮是已知的D2和5-HT2A受體拮抗劑（日口服劑量2-6mg）。FDA 1993年批準精神分裂癥，其LAI制劑（兩周或四周一次）分別于2003年和2007年獲批。

皮下注射劑型：FDA于2018年7月批準每月一次皮下注射劑型用于成人精神分裂癥。優勢在于避免肌注可能導致的肌肉組織損傷。

新皮下長效制劑 (TV46000):FDA 2023年批準，采用創新共聚物遞送技術，可每四周(q1m)或每八周(q2m)皮下注射。

新肌注長效制劑 (28天一次)：EMA 2022年批準將給藥間隔從14天延長至28天。

3）透皮阿塞那平 (Transdermal Asenapine)

FDA 2019年批準HP-3070透皮貼劑用于成人精神分裂癥。相較于舌下片（生物利用度35%），透皮制劑釋放更緩慢恒定，不受食物影響。有三種劑量（3.8, 5.7, 7.6 mg/24h），對應舌下劑量10, 15, 20mg/天。

4）奧氮平/沙米多芬 (OLZ/SAM)

FDA 2021年批準用于精神分裂癥和雙相I型障礙（BD I）。奧氮平為已知非典型抗精神病藥。沙米多芬是新型μ-阿片受體拮抗劑，可能通過下調內源性阿片系統來減輕奧氮平引起的食欲亢進和進食快感。

5）KarXT

FDA 2024年批準用于治療精神分裂癥。由M1/M4受體激動劑占諾美林（xanomeline）和外周M受體拮抗劑曲司氯銨（trospium，減少外周膽堿能副作用）組成。M1/M4受體活性可間接調節多巴胺能神經傳遞。

有前景的未獲批藥物：

• Ulotaront/SEP-363856:TAAR1/5-HT1A激動劑。一項4周RCT顯示在急性精神分裂癥患者中優于安慰劑改善PANSS總分。不良事件包括嗜睡和胃腸道癥狀，一例心源性猝死（研究組）。錐體外系癥狀、代謝指標和泌乳素變化與安慰劑組相似。FDA授予其治療精神分裂癥的突破性療法認定（2019年）。需更長期更大規模研究。

• Roluperidone:靶向陰性癥狀，拮抗5-HT、δ-和α-腎上腺素受體。兩項12周RCT顯示64mg劑量較安慰劑顯著改善陰性癥狀因子評分（NSFS）、PANSS總分、陰性子量表分和CGI-S。

2、雙相障礙 (Bipolar Disorders, BD)

多巴胺能、5-羥色胺能、GABA能和谷氨酸能系統是其藥物治療的關鍵靶點。約三分之一患者對至少兩種治療無效（難治性）。自殺是嚴重并發癥，與抑郁和混合發作密切相關。

1）盧美哌隆和奧氮平/沙米多芬

近年獲批新療法：新抗精神病藥盧美哌隆（lumateperone）及奧氮平/沙米多芬組合（OLZ/SAM，旨在減輕體重增加）。其機制詳見精神分裂癥章節。

一項6周RCT（377名患者）顯示，盧美哌隆組MADRS評分平均降低16.8分，顯著優于安慰劑組（降低13.5分）。一項6周RCT（528名接受穩定鋰鹽/丙戊酸治療的患者）顯示，盧美哌隆輔助治療組MADRS評分平均降低11.2分，優于安慰劑組（降低6.6分），呈劑量依賴性改善趨勢。

FDA 2021年批準OLZ/SAM用于雙相I型障礙相關躁狂或混合發作的短期（急性）和維持治療，以及聯合丙戊酸或鋰鹽治療雙相I型躁狂/混合發作。

2）氯胺酮與艾司氯胺酮 (Ketamine and Esketamine)

研究用于治療難治性雙相抑郁(TR-BD)。谷氨酸能傳遞調節劑被認為對緩解BD抑郁發作及混合狀態癥狀有效。

機制：主要藥理機制為拮抗NMDA受體(NMDAR)，導致前額葉皮質谷氨酸釋放增加，激活AMPA受體，促進BDNF釋放，逆轉應激誘導的突觸可塑性缺陷。也涉及多巴胺能、5-羥色胺能、去甲腎上腺素能、膽堿能通路及神經炎癥機制（如犬尿氨酸通路）。

文獻支持氯胺酮能快速改善BD抑郁癥狀和自殺意念，對常規治療抵抗的AIA和快感缺失也有效。但靜脈氯胺酮目前僅獲批治療難治性抑郁癥(TRD)，用于BD屬超說明書。

艾司氯胺酮鼻噴霧劑(ESK-NS)：安全性優于氯胺酮，門診使用潛力大（SUSTAIN-2研究未報告躁狂癥狀）

3）NRX-101 (D-環絲氨酸 + 魯拉西酮)

D-環絲氨酸(DCS)：既是抗結核抗生素，也具有抗抑郁特性。低劑量為NMDA受體激動劑，高劑量(>500 mg/天)為拮抗劑。高劑量聯用SSRIs對TRD有效；可增強氯胺酮在BD/TR-BD中的抗抑郁效果；有助于維持氯胺酮輸注后的自殺緩解。無神經毒性或濫用風險，安全性良好。

NRX-101在維持抑郁改善和減少自殺意念方面顯著優于單用魯拉西酮。NRX-101組靜坐不能減少（與臨床前研究一致）。

4）塞來昔布 (Celecoxib, CBX)

研究作為鋰鹽/丙戊酸等一線心境穩定劑的輔助治療。小規模研究提示抗炎藥可能改善BD抑郁癥狀。

5）英夫利昔單抗 (Infliximab)

TNF抑制劑。TNF-α在BD患者中升高，可能與認知損害相關。研究發現，英夫利昔單抗雖在總體BD抑郁患者中未顯著改善抑郁癥狀，但初步數據提示有身體和/或性虐待史的個體可能從抗炎治療中獲益。

3、重度抑郁障礙 (Major Depressive Disorder, MDD)

關鍵生物學假說包括：神經遞質系統（5-HT、NE、DA）改變、HPA軸功能失調、神經炎癥、神經可塑性降低。近年研究強調谷氨酸能系統和神經營養通路（如BDNF）在抑郁癥狀發生和維持中的作用。

基于這些機制開發的新藥包括：艾司氯胺酮（FDA 2019年批難治性抑郁TRD）、右美沙芬/安非他酮（FDA 2022年批MDD）、以及用于治療產后抑郁（PPD）的布雷沙酮（2019年）和祖拉諾酮（2023年）。

1）氯胺酮與艾司氯胺酮 (Ketamine and Esketamine)

艾司氯胺酮2019年獲批用于TRD和急性自殺意念；氯胺酮本身未獲批精神疾病，但超說明書靜脈(IV)用于TRD和急性自殺意念。近期RCT研究(靜脈給藥)均顯示自殺意念快速改善。效果在BD患者及中度/低度難治性患者（當前抑郁發作<24個月或≤4次抗抑郁治療失敗）中更顯著。

2）右美沙芬/安非他酮 (AXS-05)

FDA 2022年批準用于成人MDD。復方緩釋片（右美沙芬氫溴酸鹽45mg + 安非他酮鹽酸鹽105mg）。

右美沙芬調節谷氨酸信號（非競爭性NMDA拮抗、σ-1受體激動、抑制5-HT再攝取）。安非他酮通過抑制CYP2D6提高右美沙芬生物利用度，并通過抑制NE/DA再攝取改善單胺能功能。AXS-05是治療MDD的有效干預，快速改善抑郁癥狀和整體功能，效果持久且無嚴重副作用。

3）布雷沙酮(Brexanolone)

FDA 2019年3月批準用于治療成人女性產后抑郁（PPD）。布雷沙酮是神經甾體別孕烯醇酮(AlloP)的環糊精制劑，為GABA-A受體強效正向變構調節劑，靜脈給藥。

布雷沙酮是中重度PPD的創新治療選擇，可快速有效緩解癥狀。局限性包括需住院靜脈輸注、費用高及罕見鎮靜/意識喪失風險。風險獲益比對于中重度PPD治療有利。

4）祖拉諾酮 (Zuranolone)

FDA 2023年8月批準。同為神經活性甾體(NAS)、GABA-A受體正向變構調節劑，機制類似布雷沙酮，但藥代動力學適合每日一次口服，克服了布雷沙酮需靜脈輸注和住院的限制。療程僅需14天，起效快。

5）裸蓋菇素 (Psilocybin)

5-HT2A受體部分激動劑。其致幻作用主要源于激活皮層和皮層下結構（尤其前額葉皮層PFC）的5-HT2A受體。動物模型顯示其可誘導神經可塑性（類似氯胺酮），具有抗抑郁作用的“精神塑形劑”(psychoplastogens)。也涉及5-HT1A受體。

4、焦慮障礙 (Anxiety Disorders)

一線治療主要為5-羥色胺能藥物（SSRIs、SNRIs、丁螺環酮等），近年雖研究了作用于不同5-HT受體的新藥，FDA近年未批準任何焦慮障礙新藥，且研發管線相對匱乏。少數進入III期或有前景的研究涉及5-羥色胺能（如阿戈美拉汀、沃替西汀）、去甲腎上腺素能、谷氨酸能（如利魯唑、氯胺酮）和神經肽類藥物。近年研究熱點主要為致幻劑（常聯用心理治療）、谷氨酸能藥物和大麻素。

1）麥角酸二乙酰胺 (Lysergic Acid Diethylamide, LSD)

致幻劑，管制藥品（Schedule I）。作用于5-HT受體，具抗焦慮潛力。FDA近期授予MM-120（LSD酒石酸鹽）治療GAD的突破性療法認定（基于2024年末發表的IIb期研究NCT05407064）。

2）3,4-亞甲二氧基甲基苯丙胺 (3,4-Methylenedioxymethamphetamine, MDMA)

精神活性化合物，傳統歸類為致幻苯丙胺，管制藥品（Schedule I）。FDA授予MDMA輔助治療PTSD突破性療法認定。

3）D-環絲氨酸 (D-Cycloserine, DCS)

NMDA受體部分激動劑（已在雙相障礙章節討論）。焦慮障礙中研究最多的谷氨酸能藥物。DCS增強暴露療法效果混雜，雖有初步積極發現，需進一步試驗驗證。

4）氯胺酮 (Ketamine)

氯胺酮在焦慮障礙中的療效和耐受性方面，兩項RCT結果矛盾，作為焦慮（尤其慢性PTSD）治療的潛力需進一步研究明確。

5）大麻素 (Cannabinoids)

普遍誤解大麻/大麻二酚(CBD)等能安全緩解焦慮。現有文獻不支持其用于焦慮障礙患者的安全性，也不支持其有效減輕焦慮及相關癥狀。

5、強迫癥 (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD)

一線治療為SSRIs（約50%患者有效）和認知行為治療(CBT)。OCD具有高度異質性（遺傳、環境因素復雜），這為病理生理研究和新療法開發帶來挑戰，也意味著單一療法難惠及所有患者。近二十年無新藥獲FDA/EMA等批準用于OCD。

1）普瑞巴林 (Pregabalin)

GABA類似物，可能通過結合電壓門控鈣通道減少谷氨酸等神經遞質釋放，是有前景的增效治療選擇。

2）美金剛 (Memantine)

低親和力、開放通道的NMDA受體拮抗劑。目前不能視為成熟治療。需大規模、嚴謹、多地區人群研究進一步評估。

3）托卡朋 (Tolcapone)

COMT抑制劑（用于帕金森病），增強前額葉皮層多巴胺信號。一項雙盲安慰劑對照交叉研究顯示，托卡朋200 mg/天顯著優于安慰劑改善Y-BOCS評分。但25%患者同時使用穩定藥物(SSRI/文拉法辛)，80%既往接受過OCD治療。

4）昂丹司瓊 (Ondansetron)

5-HT3受體拮抗劑（主要用于止吐）。5-HT3受體間接抑制皮質中腦邊緣多巴胺釋放，其拮抗劑可能對難治性OCD有效。可能降低與內感受/感覺運動處理相關皮層網絡激活。兩項RCT顯示，第8、12周昂丹司瓊組應答率顯著更高。耐受性良好。但要注意QT間期延長風險。

5）N-乙酰半胱氨酸 (N-Acetylcysteine, NAC)

L-半胱氨酸前體，促進谷胱甘肽合成，調節谷氨酸能神經傳遞(AMPA/NMDA)。證據仍稀少且不均，無法下結論。

6）哌甲酯 (Methylphenidate)

CNS興奮劑（主要用于ADHD、發作性睡病）。理論上對OCD（前額紋狀體過度激活，強迫-沖動譜另一端）效果反直覺，但兩者執行功能缺陷相似。初步提示哌甲酯可能是難治性OCD快速增效選擇。需大樣本長期研究評估療效及濫用潛力。

參考文獻

Bozzatello P, Novelli R, Schisano R, Brasso C, Rocca P, Bellino S. New Agents in the Treatment of Psychiatric Disorders: What Innovations and in What Areas of Psychopathology? Pharmaceuticals. 2025; 18(5):665. https://doi.org/10.3390/ph18050665

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