大家每年都會體檢，測測血脂血糖，看看代謝是不是健康，再測測腫瘤標志物，看看有沒有患腫瘤的風險，但有沒有想過，基因才是生命本源，大多數(shù)的腫瘤和老年病由基因突變累積造成。但為啥我們對自己的基因健康狀況一無所知？又為啥體檢里沒有這一項？

這是因為基因突變本身太過復雜、檢測手段還不夠“高明”嗎？確有這方面的原因，比如一些傳統(tǒng)檢測只能給基因“拍個照”，告訴我們當時的基因突變情況，但卻無法解釋它們是昨天剛出現(xiàn)的，還是幾十年來緩慢積累的。

對此，最近新發(fā)表的一項國外研究給基因檢測領(lǐng)域狠狠長了臉，該研究首次利用先進的長讀長測序技術(shù)揭示了體細胞突變在時間維度上的動態(tài)變化軌跡。什么！基因突變可能發(fā)生在幾個月內(nèi)？還可能是自己“作”出來的？你不知道的都在這里了[1]！

與以往更多聚焦于表觀遺傳變化（如DNA甲基化）的研究不同，本研究將注意力轉(zhuǎn)向了體細胞突變。

體細胞突變是指我們體內(nèi)的非生殖細胞在生命周期中不斷分裂復制時，其基因組DNA序列發(fā)生的永久性變化。這類突變不影響生殖細胞，因此不會遺傳給后代，但可能在個體生命周期內(nèi)積累并產(chǎn)生深遠的影響。

圖注：體細胞突變和生殖系突變

體細胞突變類型包括單核苷酸變異（SNVs，表征本研究中的體細胞突變）、小片段插入/缺失和結(jié)構(gòu)變異等。這些突變可能是細胞自然老化的結(jié)果，也可能受外部環(huán)境、生活方式、以及個體DNA修復能力等因素的影響。

體細胞突變與衰老密切相關(guān)。

多項研究證實，衰老相關(guān)jb如老年癡呆、心血管病等早在其臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年乃至數(shù)十年，相關(guān)的體細胞突變就已開始出現(xiàn)并積累。此外，加州大學圣地亞哥分校研究表示，表觀遺傳時鐘所反映的可能并不是衰老的直接機制，而是體細胞突變所引發(fā)的后果[2]。

因此，觀察體細胞突變的積累及其變化軌跡，是理解衰老時值得關(guān)注且不可忽視的重要維度。

103位健康人和ai癥患者參與了本次研究，研究通過縱向收集（研究期間對參與者多次采集，間隔因參與者而異，每次不超過10毫升）他們的血液樣本，用于全基因組測序分析，以監(jiān)測體細胞突變的動態(tài)變化。

然后，研究者報告了此次研究的結(jié)果：

NO.1 每年新增2.6個基因突變

研究人員先證實，體細胞單核苷酸變異（sSNVs）的數(shù)量的確會隨著人的一生而增加。他們測量了277個血液樣本中的sSNVs數(shù)量，并將這些數(shù)據(jù)與每個人的年齡進行了對比。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個明顯的規(guī)律：隨著年齡的增長，在外周血樣本中測到的所有體細胞DNA中可識別出的sSNVs總數(shù)，平均每年比上一年多2.6個，且這與個體有沒有jb沒有關(guān)系。

圖注：體細胞單核苷酸變異（sSNVs）的數(shù)量與個體年齡之間的關(guān)系

這和另一項43000人的血液基因組分析結(jié)果相似，該研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，年紀越大的人的血液中某些基因位點反復出現(xiàn)錯誤的次數(shù)更多[3]。

NO.2 不同功能區(qū)，突變頻率不同

在整個基因組中，由于不同的壓力，不同功能區(qū)域可能會以不同的頻率積累突變。

研究發(fā)現(xiàn)，在基因組的功能關(guān)鍵區(qū)域（如蛋白質(zhì)編碼區(qū)）體細胞突變頻率最低，因為細胞有更強的機制去避免這些區(qū)域出錯。而在功能相對“寬松”的區(qū)域如內(nèi)含子和基因間區(qū)，突變則更常見。

具體到sSNVs的類型，對細胞影響較小的沉默突變（不改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異）頻率較高，而對細胞可能有害的錯義突變（改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)）的頻率在不同個體之間差異顯著，提示其更易受到個體DNA修復能力等因素的影響。

圖注：體細胞單核苷酸變異在基因組不同功能區(qū)域中的中位數(shù)等位基因頻率

NO.3 個別突變類型，快到按“月”可見

過去，人們普遍認為，基因?qū)用娴淖兓ㄈ缤蛔儯┦且浴澳辍鄙踔痢皵?shù)十年”為單位緩慢累積的過程。但研究人員發(fā)現(xiàn)，體細胞中的不同突變類型，其出現(xiàn)速度并不相同，而是各有“節(jié)奏”。

比如，兩類與衰老密切相關(guān)的突變類型——SBS5和SBS1，它們的數(shù)量在短短幾個月內(nèi)就可以明顯增加，且能被清晰地追蹤到。其中，SBS5是一類會隨年齡穩(wěn)定增長的突變類型，SBS1則是由DNA自發(fā)脫氨基引起的一種突變類型，也隨年齡增長而逐漸積累。

圖注：特定突變特征隨時間的變化

這表明，由于基因本身的突變積累，以及攜帶突變的細胞克隆擴增，某些特定突變類型（如SBS5和SBS1）的變化也可能和血壓和血糖一樣，成為一個波動的動態(tài)指標。

NO.4 突變類型，反映“衰老元兇”

最后，研究提示，sSNVs的不同突變類型，還能幫助溯源！通過分析基因里的突變類型，他們發(fā)現(xiàn)某些突變類型可能揭示了最初驅(qū)動衰老的“壓力來源”。

例如，一些樣本中檢測到的SBS7a/7b/7c突變類型，SBS6、SBS30和SBS44突變類型，以及SBS4和SBS92突變類型，它們分別與紫外線暴露、DNA修復機制的缺陷和吸yan相關(guān)。

圖注：在不同樣本中檢測到的COSMIC單堿基替換特征（如SBS1、SBS5、SBS7a/7b/7c等）的分布情況

這告訴我們，對體細胞基因突變了解的越全面，我們就越有能力去區(qū)分哪些基因損傷是不可避免的“自然折舊”，又有多少是自己“作”出來的，從而更好地應對衰老。

盡管目前，先進技術(shù)引領(lǐng)人類對自身基因健康的掌握還有很長的路要走，本研究也只是拉動了一小丟丟進度條。但假如，未來真能普及個體的基因檢測服務，我們的生活會發(fā)生哪些變化呢？

NO.1 更牛X的體檢報告長這樣

除了目前常規(guī)的報告項，未來的體檢報告上可能還會多出這樣幾項：

1. 基因組損傷指數(shù)：您體細胞基因的整體穩(wěn)定性可打80分，總體較穩(wěn)定，繼續(xù)保持；
2. 
   
3. 基因突變增加率：您過去6個月突變了240個位點，高于同齡人均值，建議留心；
4. 
   
5. 基因損傷來源分析：基于該餅圖，您基因損傷的自然衰老原因占40%，生活方式占…；
6. 
   
7. 基因修復效率評分：您的細胞發(fā)生突變后，DNA修復系統(tǒng)較弱，建議……；

NO.2 即時的基因組層面反饋

如果能持續(xù)掌握基因突變的動態(tài)變化，衰老將是一個可以實時干預和評估的過程。

一方面，它可以幫助我們評估生活方式干預是否“落實到分子層面”，比如堅持地中海飲食后，某些與yan癥或代謝相關(guān)的突變是否減少了？戒yan了，SBS4和SBS92突變速率是否放緩了？

另一方面，它也可能成為抗衰產(chǎn)品的“照妖鏡”。抗衰補劑實踐結(jié)合來自身體基因?qū)用娴姆答仯蛟S能幫我們找到最佳的那款抗衰產(chǎn)品，不再交“智商稅”。

當然，不是所有有效的抗衰干預都必然在“基因突變層面”產(chǎn)生顯著變化，但這會是我們未來可能會用到的一種手段。

NO.3 重大病癥，提前知曉

當大多數(shù)老年病還只在幾個不聽話的細胞階段準備搞事情時，B超、CT根本看不見。

但如果你的體細胞基因突變頻率在沒有明顯原因的情況下持續(xù)異常飆升，這可能第一時間提示我們潛在的衰老風險，這種“基因級別的提早預警”，能讓我們在病癥尚未成形前就及時干預，真正做到“防老于未然”。

圖注：衰老相關(guān)病

理想是豐滿的，現(xiàn)實當然也“挺骨干”的。現(xiàn)在要把這類檢測做到常規(guī)體檢中，還有不少難題沒解：成本高、標準不一、怎么解讀說清楚也挺難……

但在科技加速、多個“老化指標”不斷被提出、驗證、融合的背景下，我們已經(jīng)看到了突破的可能。“基因健康體檢”的門雖然還沒敞開，但已經(jīng)撬開一條縫了，接下來就是時間的問題。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻: