近日，Nuvation Bio公司研發(fā)的Ibtrozi（taletrectinib，他雷替尼）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

該藥是一款高選擇性、新一代口服ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。在關(guān)鍵試驗(yàn)中，Ibtrozi展現(xiàn)出了高應(yīng)答率和持久的療效，而且具有穿透血腦屏障的能力，加之明確且可控的安全性特征，有望成為此類(lèi)肺癌靶向治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

值得注意的是，該藥已于2024年12月在中國(guó)獲批上市，用于一線(xiàn)及二線(xiàn)治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，由信達(dá)生物負(fù)責(zé)商業(yè)化。

潛在BIC療法

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型之一，占診斷的84%。所有NSCLC患者中，ROS1融合的發(fā)生率為1-2%，多見(jiàn)于肺腺癌；東亞人群中略高，為2-3%。

此前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多款酪氨酸激酶抑制劑用于治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC患者，包括輝瑞的Xalkori（克唑替尼）、羅氏的Rozlytrek（恩曲替尼）、BMS的Augtyro（瑞普替尼）。

圖1 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的ROS1抑制劑

圖片來(lái)源：正大制藥訂閱號(hào)

盡管ROS1融合僅占非小細(xì)胞肺癌的1-2%（美國(guó)年新診約3000例），但競(jìng)爭(zhēng)格局已然白熱化。目前，輝瑞的第一代ALK抑制劑Xalkori因療效局限逐漸淡出市場(chǎng)，羅氏的Rozlytrek與BMS的Augtyro是市場(chǎng)主力。

Ibtrozi上市將與三大巨頭的明星產(chǎn)品展開(kāi)廝殺。但I(xiàn)btrozi仍有破局優(yōu)勢(shì)，具備BIC潛力。

腦轉(zhuǎn)移克星：腦部是ROS1肺癌最常見(jiàn)的進(jìn)展部位，Ibtrozi可穿透血腦屏障，在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中顯示：初治患者顱內(nèi)緩解率為73%，經(jīng)治患者顱內(nèi)緩解率為63%（15/24例）。

安全性良好：BMS的Augtyro雖療效強(qiáng)勁，卻因頭暈、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)（CNS）副作用影響用藥體驗(yàn)和劑量?jī)?yōu)化。Ibtrozi對(duì)ROS1靶點(diǎn)選擇性更高，標(biāo)簽中無(wú)中樞神經(jīng)安全警告，安全性?xún)?yōu)勢(shì)顯著。但I(xiàn)btrozi需警惕QT間期延長(zhǎng)的心臟風(fēng)險(xiǎn)。

長(zhǎng)生存數(shù)據(jù)驚艷：Ibtrozi在中國(guó)開(kāi)展的Trust-I試驗(yàn)和全球范圍內(nèi)開(kāi)展的Trust-II試驗(yàn)這兩項(xiàng)單臂研究中展現(xiàn)出高緩解率及持久臨床獲益。

經(jīng)治患者：taletrectinib在TRUST-I和TRUST-II研究中的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）分別為52%和62%。中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）13.2個(gè)月（Trust-I）。

初治患者：taletrectinib在TRUST-I和TRUST-II研究中的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）分別為90%和85%。而此前的早期匯總分析顯示，患者中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)44.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)45.6個(gè)月（近4年）。對(duì)比百時(shí)美施貴寶瑞普替尼的DOR為34個(gè)月和PFS為35.7個(gè)月，Ibtrozi在持久性上展現(xiàn)出更優(yōu)潛力。

小市場(chǎng)催生“10億美元炸彈”

追溯taletrectinib的研發(fā)歷程，頗具傳奇色彩。

Taletrectinib最初由第一三共開(kāi)發(fā)。2018年，葆元醫(yī)藥與第一三共達(dá)成合作，獲得該藥全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。2021年6月，信達(dá)生物與葆元醫(yī)藥簽訂了獨(dú)家許可協(xié)議，獲得大中華區(qū)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化taletrectinib的權(quán)益。而在2024年3月，Nuvation Bio又收購(gòu)了葆元醫(yī)藥并囊獲該療法大中華區(qū)之外的開(kāi)發(fā)權(quán)益。

在國(guó)內(nèi)，他雷替尼已獲得NMPA批準(zhǔn)用于經(jīng)ROS1-TKI治療后進(jìn)展的ROS1陽(yáng)性NSCLC成人患者和一線(xiàn)治療未經(jīng)ROS1-TKI治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，商品名達(dá)伯樂(lè)。

此次Ibtrozi在美國(guó)獲批上市，是其商業(yè)化路上的又一里程碑。據(jù)Nuvation Bio估計(jì)，美國(guó)每年新診斷的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌病例約為3000例。盡管覆蓋人群較小，但分析師仍預(yù)測(cè)Ibtrozi峰值銷(xiāo)售將超10億美元，躋身“重磅炸彈”行列。

一方面，Ibtrozi藥物本身具備BIC優(yōu)勢(shì)。

另一方面，指南更新為Ibtrozi帶來(lái)了機(jī)遇。過(guò)去，患者確診肺癌后常先接受PD-1免疫治療+化療，等基因檢測(cè)結(jié)果（需2-3周）出來(lái)顯示ROS1陽(yáng)性時(shí)，很多人不愿再換藥，這嚴(yán)重限制了靶向藥使用。今年1月，美國(guó)權(quán)威NCCN指南更新，明確禁止對(duì)ROS1陽(yáng)性患者使用免疫治療，為Ibtrozi上市掃清了關(guān)鍵障礙。

另外，Nuvation Bio的實(shí)控人David Hung也是一個(gè)傳奇人物，其曾經(jīng)創(chuàng)立Medivation，并在2016年以140億美元天價(jià)賣(mài)給輝瑞，締造生物醫(yī)藥史經(jīng)典并購(gòu)案。

David Hung的二次創(chuàng)業(yè)，帶著Ibtrozi殺回抗癌藥戰(zhàn)場(chǎng)，正面叫板老東家輝瑞，同時(shí)挑戰(zhàn)百時(shí)美施貴寶和羅氏兩大巨頭，能否在ROS1市場(chǎng)殺出重圍？

結(jié)語(yǔ)

在我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者中，ROS1融合陽(yáng)性的發(fā)生頻率相對(duì)更高一些，為2%-3%，但競(jìng)爭(zhēng)也更為激烈。除了前文提及的克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、他雷替尼都已在國(guó)內(nèi)獲批，還有本土自研品種共同競(jìng)爭(zhēng)ROS1肺癌市場(chǎng)。

正大天晴的安奈克替尼于2024年4月獲NMPA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)獲批用于ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的國(guó)產(chǎn)靶向藥，并于2024年11月納入最新版國(guó)家醫(yī)保目錄。其注冊(cè)研究數(shù)據(jù)顯示，安奈克替尼在總體人群ORR達(dá)81.08%，mPFS延長(zhǎng)至17.25個(gè)月，24個(gè)月總生存率達(dá)82.18%。

在肺癌這個(gè)千億級(jí)市場(chǎng)，ROS1陽(yáng)性患者雖是小眾群體，但小市場(chǎng)也大有可為，如果能做出優(yōu)效性，滿(mǎn)足迫切的臨床需求，也能成為“重磅炸彈”。

參考來(lái)源：
1.https://www.fiercepharma.com/pharma/david-hung-nuvation-bio-wins-fda-approval-ibtrozi-challenge-pfizer-bms-and-roche-lung-cancer
2.https://mp.weixin.qq.com/s/4WWlBoQm8n4Wec7rdgMugw
3.https://mp.weixin.qq.com/s/rthsSocMqcAayfs-kbOZYw

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

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