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靶向B細胞治療為何會失敗？NMOSD復發風險研究新解。

視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一組自身免疫介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統脫髓鞘性疾病[1]。當前NMOSD的疾病修飾治療選擇日益增多，但并非所有患者均能獲得理想應答。例如以利妥昔單抗（RTX）和伊奈利珠單抗（INEB）為代表的靶向B細胞單抗雖已被指南推薦用于預防NMOSD復發，但仍有部分患者在達到目標B細胞耗竭閾值后仍會出現復發。在此背景下，如何在啟動疾病修飾治療之初識別與治療失敗相關的臨床預測因素，從而為患者制定更有可能獲益的個體化治療方案，成為亟待解決的問題。

近期《

Journal of Neurology

B細胞耗竭療法為何會失敗？治療前叢集性發作與EDSS≥6分是關鍵！

該研究納入2014年7月~2024年9月在4家中心接受RTX或INEB治療的NMOSD患者，共101例（14例男性和87例女性），包括47名首發患者（46.5%）和54名復發患者（53.5%），主要初始核心癥狀為視神經炎（43例，42.6%）和急性脊髓炎（42例，41.6%），AQP4抗體陽性率為 96.0%。患者啟動單抗治療時的平均年齡為49歲（范圍10-74歲），在開始單克隆抗體治療前患者平均經歷了2次發作（范圍1-19次），中位病程為14.5個月（范圍3.5-39.4個月）[2]。

截至2024年9月30日的中位隨訪時間為21.5個月。結果顯示，101例患者中共有17例出現復發，總復發率為16.8%，包括16例接受RTX治療的患者[其中1例患者接受RTX治療后10.9個月出現復發，隨后轉換至薩特利珠單抗治療的隨訪8.7個月期間未再復發]，中位復發時間為9.7個月（范圍4.3-21.1個月），另1例接受INEB治療的患者在治療5.4個月時出現復發，該患者隨后轉換至薩特利珠單抗治療且9個月內未再復發。分析治療后復發相關風險因素時發現，相較治療前無叢集性發作的患者，有叢集性發作的患者復發風險顯著更高（P < 0.001，log-rank檢驗），同時EDSS評分≥6分的患者復發風險高于EDSS評分<6的患者（P = 0.006，log-rank檢驗）（圖1）[2]。

圖1 Kaplan-Meier曲線顯示叢集性發作及EDSS評分與B細胞耗竭劑治療后復發風險相關

此外，單變量Cox比例風險分析還確定了多個與單抗治療期間復發相關的因素，包括單抗治療前的疾病病程（HR=1.008, 95%CI 1.002-1.013, P=0.009）、年復發率（HR=2.207, 95%CI 1.350-3.608, P=0.002）、總發作次數（HR=1.161, 95%CI 1.058-1.274, P=0.002）、治療前2年內發作次數（HR=3.247, 95%CI 2.041-5.165, P<0.001）、治療前1年內發作次數（HR=2.552, 95%CI 1.537-4.238, P<0.001）、EDSS評分（HR=1.246, 95%CI 1.028-1.511, P=0.025）、EDSS評分≥6（HR=3.889, 95%CI 1.363-11.092, P=0.011）以及復發后啟動單抗治療（HR=4.247, 95%CI 1.220-14.782, P=0.023）。多變量Cox比例風險模型發現包括2年、1年和叢集性發作在內的總發作次數、疾病病程、ARR以及單抗治療前EDSS評分≥6，均為NMOSD患者為獨立的復發預測因素[2]。

亞組分析顯示，在17例復發患者中，10名患者在首次給藥后復發，3名患者在第二次給藥后復發，3名患者在第三次給藥后復發，1名患者在第四次給藥后復發，其中6例患者復發時CD19+B細胞水平<1%，而此前臨床經驗及研究常常將外周血中CD19+B細胞水平<1%作為B細胞靶向治療期間的療效閾值。進一步分析后發現，相較于CD19+B 細胞水平≥1%的患者，CD19+B細胞水平<1%的患者在單抗治療前1年具有更高的復發頻率（P = 0.015）以及更高的叢集性發作比例（P = 0.035）[2]。該結果提示，僅監測B細胞水平尚不足以預測療效和指導用藥，還需在治療前綜合評估患者疾病活動度，以制定更適宜的個體化治療方案。分析其病理生理機制，可能與長壽命漿細胞的存在有關，這些細胞表面不表達CD19和CD20，而是富集IL-6R，因此經RTX和INEB治療后仍可持續產生AQP4抗體以驅動疾病復發[3-5]。

從科學研究走向臨床實踐：如何優化NMOSD疾病治療與管理路徑？

上述研究結果揭示了叢集性發作和累積殘疾程度給NMOSD疾病治療和管理帶來的顯著挑戰。因此在臨床實踐中應早期識別和積極治療叢集性發作，對于在短期內出現多次發作的患者，應考慮盡早啟動高效靶向治療以打破叢集性發作模式，降低后續治療失敗的風險。在本研究中叢集性發作指的是在開始單克隆抗體治療前一年內發生的兩次或更多次臨床發作，包括首次發病[2,6]。本研究中EDSS評分≥6分同樣是B細胞耗竭治療效果不佳的獨立預測因素，此前研究也將發作時患者EDSS≥6分定義為NMOSD嚴重發作[7]。對于此類患者，應充分意識到其治療反應欠佳的風險，因此在早期需要使用更積極的治療策略或聯合治療方案。對于叢集性發作和高EDSS評分的NMOSD患者，薩特利珠單抗作為一種作用機制不同于B細胞耗竭療法的靶向生物制劑提供了另一種治療選擇，該藥物是一種人源化IgG2抗IL-6R單克隆抗體，以高親和力全面結合IL-6膜結合受體與可溶性受體，同時經抗體再循環技術改造后可與治療靶點多次結合，從而精準、高效、持久地阻斷IL-6信號通路，從而從外周、血腦/眼屏障到中樞神經系統的各個環節打斷NMOSD炎癥風暴的發生[5,8,9]。

此前四川大學華西醫院報道了一例罕見的在兒童期以急性腦干綜合征起病的AQP4抗體陽性NMOSD患者，經傳統免疫抑制劑、B細胞耗竭劑RTX治療均無效并經歷“叢集發作期”，引入薩特利珠單抗后復發得以控制，并且激素劑量成功減至5mg/d[10]。

此外，國內外已有多個病例報道了薩特利珠單抗在改善EDSS評分≥6分的NMOSD患者神經功能障礙中的療效，其中一例來自上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院的女性NMOSD患者，脊髓廣泛受累，EDSS評分最高時達8.5分，確診NMOSD后果斷啟動薩特利珠單抗治療，運動功能顯著恢復，與脊髓損傷相關的小便障礙也明顯好轉，EDSS評分在三個月內從8.5分降至3分[11]；另一例來自日本的40歲女性NMOSD患者，脊柱MRI顯示從延髓到C5長節段大范圍病變，經激素沖擊及維持治療約22個月后EDSS仍高達6分，接受抗IL-6R抑制劑治療8周后EDSS評分成功降至3.5分，并且此后2年多的時間內患者未再復發，且腿部痙攣性癱瘓以及感覺異常的累及范圍和嚴重程度逐漸改善[12]。

因此，對于首發患者，如患者殘疾程度嚴重，為避免后期治療失敗，應盡早使用高效的生物制劑。對于復發患者，上述回顧性研究提示療效評估不應僅依賴外周血B細胞計數，還需結合患者的既往發作模式和累積性殘疾進展進行綜合判斷，尤其對于治療前具有高發作頻率或嚴重殘疾的高危患者，即使達到B細胞充分耗竭，仍需強化監測并適時調整治療方案，抗IL-6R抑制劑薩特利珠單抗不失為一種選擇。

結語

本次來自國內的這一最新研究揭示了需重視叢集性發作和累積殘疾程度對于NMOSD治療與長期管理造成的挑戰。早期識別此類高危患者并給予個體化的積極干預，或可降低單抗治療失敗風險。同時對B細胞充分耗竭后仍復發的患者，應探索靶向其他免疫通路的治療策略以實現更優疾病控制。例如全面阻斷IL-6信號通路的薩特利珠單抗已在臨床實踐中顯示出對叢集性發作及嚴重殘疾（如EDSS≥6分）NMOSD患者的療效，可作為治療選擇。此項研究深化了對NMOSD治療復雜性的理解，為制定個體化治療方案提供了科學依據，最終旨在改善患者長期預后及生活質量。

曹樹剛 教授

• 安徽醫科大學第二附屬醫院 神經內科
  

• 醫學博士，副教授，副主任醫師，碩士生導師
  

• 安徽省醫學會神經病學分會青年委員會委員
  

• 安徽省醫師協會神經內科分會神經免疫學組委員
  

• 主要研究方向:神經免疫病(NMOSD、MOGAD、GFAP-A、MG、自免腦等)

參考文獻

[1] 中國免疫學會神經免疫學分會,中華醫學會神經病學分會神經免疫學組,中國醫師協會神經內科分會神經免疫專業委員會. 中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志,2016,23(3):155-166.

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[7] Kim S H, Mealy M A, Levy M, et al. Racial differences in neuromyelitis optica spectrum disorder [J]. Neurology, 2018,91(22):e2089-e2099.

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[9] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology [J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[10] Wang R, Sun D, Du Q, et al. Satralizumab as a treatment for pediatric-onset neuromyelitis optica spectrum disorder with cluster attack: a case report[J]. J Neurol, 2023,270(10):5085-5089.

[11] LETM起病EDSS 8.5分，早期啟動高效靶向生物制劑3月后實現獨立行走. Accessd by：https://mp.weixin.qq.com/s/EnoO17HduL_lKNE9M3vzQw

[12] Nakamagoe K, Tanaka M, Igari K. Cases of aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder with successful tapering of prednisolone to less than 3 mg/day after satralizumab administration [J]. Neurol Sci, 2023,44(8):2967-2970.

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