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2025年6月13日，佛羅里達(dá)大學(xué)Daniel W. Wesson在Molecular Psychiatry發(fā)表：Directing negative emotional states through parallel genetically-distinct basolateral amygdala pathways to ventral striatum subregions，揭示了通過(guò)平行的、遺傳學(xué)上不同的基底外側(cè)杏仁核通路將負(fù)面情緒狀態(tài)導(dǎo)向腹側(cè)紋狀體的不同亞區(qū)。

基底外側(cè)杏仁核（BLA）包含多種類型細(xì)胞它們可以向其他腦區(qū)傳遞信息，從而引發(fā)情緒狀態(tài)和行為的變化。BLA中的興奮性神經(jīng)元可以分為兩大類，其中一類表達(dá)Ppp1r1b（編碼蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)抑制亞基1B），該分子位于編碼多巴胺受體D1和D2的基因（分別為Drd1和Drd2）的下游。Drd1+或Drd2+的BLA神經(jīng)元在習(xí)得性和非習(xí)得性情緒反應(yīng)中的作用尚不清楚。在此研究中，作者發(fā)現(xiàn)Drd1+和Drd2+的BLA神經(jīng)元群體形成了兩條并行的通路用于與腹側(cè)紋狀體之間的通信。這些神經(jīng)元起源于BLA的基底核，投射至整個(gè)腹側(cè)紋狀體區(qū)域，并能夠激活腹側(cè)紋狀體中的神經(jīng)元。通過(guò)兩種不同的行為測(cè)試，發(fā)現(xiàn)當(dāng)這兩條平行通路被激活或抑制時(shí)，它們對(duì)習(xí)得性和非習(xí)得性的情緒狀態(tài)具有明顯不同的影響；這種影響還取決于它們?cè)诟箓?cè)紋狀體中的突觸位置：Drd1+和Drd2+的神經(jīng)環(huán)路對(duì)負(fù)面情緒狀態(tài)有著各自獨(dú)特的作用。

圖一 表達(dá)Drd1和Drd2的BLA神經(jīng)元投射至腹側(cè)紋狀體

作者在Drd1-Cre和Drd2-Cre小鼠的NAc或TuS中注射了一種依賴Cre的逆行腺相關(guān)病毒并在之后觀察BLA中是否存在mCherry標(biāo)記的神經(jīng)元。在兩類小鼠的BLA中都發(fā)現(xiàn)了mCherry標(biāo)記的細(xì)胞，表明這些神經(jīng)元投射到腹側(cè)紋狀體。mCherry標(biāo)記的細(xì)胞遍布整個(gè)基底外側(cè)杏仁核從前到后的范圍。為了量化空間分布并確定支配NAc和TuS的Drd1+和Drd2+BLA神經(jīng)元群體的大小，對(duì)腦切片進(jìn)行了免疫標(biāo)記，同時(shí)檢測(cè)NeuN和紅色熒光蛋白DsRed（用于增強(qiáng)mCherry的熒光信號(hào)）。結(jié)果顯示，絕大多數(shù)投射到腹側(cè)紋狀體的Drd1+和Drd2+神經(jīng)元起源于BA。

圖二 Drd1+和Drd2+BLA神經(jīng)元支配整個(gè)腹側(cè)紋狀體的范圍

為了探究BLA神經(jīng)元在腹側(cè)紋狀體中的投射分布，作者在Drd1-Cre和Adora2a（A2a）-Cre小鼠的BLA中注射了一種編碼synaptophysin-mRuby融合蛋白的腺相關(guān)病毒并由此追蹤其投射路徑。選擇A2a-Cre小鼠進(jìn)行所有順行追蹤實(shí)驗(yàn)，是為了在Drd2+神經(jīng)元中獲得最佳的突觸前表達(dá)。A2a位于Drd2+神經(jīng)元中多巴胺D2受體信號(hào)通路的下游；第二，A2a在紋狀體投射神經(jīng)元的突觸前末端中富集。結(jié)果顯示，在BLA中出現(xiàn)了GFP標(biāo)記的神經(jīng)元，表明病毒注射位置準(zhǔn)確；同時(shí)在NAc和TuS中觀察到mRuby標(biāo)記的斑點(diǎn)，這些斑點(diǎn)代表來(lái)自BLA的Drd1+或A2a+神經(jīng)元的突觸連接。與A2a+神經(jīng)元相比，Drd1+神經(jīng)元的mRuby標(biāo)記斑點(diǎn)更加明顯。這些標(biāo)記廣泛分布在TuS的內(nèi)外側(cè)和前后端，并且在第2層尤為顯著，這一層是細(xì)胞密度最高的區(qū)域。在NAc中，mRuby標(biāo)記的斑點(diǎn)也遍布其內(nèi)外側(cè)和前后端，在NAc核心部和殼部之間的分布數(shù)量相當(dāng)。接下來(lái)，作者進(jìn)一步探究那些投射到TuS的BLA神經(jīng)元是否也同時(shí)投射到NAc。在Drd1-Cre或A2a-Cre小鼠的TuS中注射一種逆行AAV-GFP病毒，在NAc中注射另一種逆行AAV-mCherry病毒，然后在BLA中檢查是否存在同時(shí)表達(dá)GFP和mCherry的神經(jīng)元。結(jié)果顯示，大約50%投射到腹側(cè)紋狀體的Drd1+BLA神經(jīng)元只投射到TuS，約29%只投射到NAc，約21%同時(shí)投射到這兩個(gè)區(qū)域。而在A2a+的腹側(cè)紋狀體投射神經(jīng)元中，約44%只投射到TuS，42%只投射到NAc，14%同時(shí)投射到兩者。因此，有一部分BLA投射神經(jīng)元可以同時(shí)支配腹側(cè)紋狀體的兩個(gè)目標(biāo)區(qū)域。綜上所述，主要來(lái)源于杏仁核基底核的Drd1+和Drd2+神經(jīng)元都投射到了腹側(cè)紋狀體。

圖三 投射到腹側(cè)紋狀體的BLA Drd1+和Drd2+神經(jīng)元可根據(jù)其投射目標(biāo)的不同促進(jìn)厭惡狀態(tài)的產(chǎn)生

接下來(lái)，作者繼續(xù)探究BLA中Drd1+和Drd2+神經(jīng)元向腹側(cè)紋狀體輸入的功能作用。采用光遺傳學(xué)方法分別激活投射到NAc或TuS的Drd1+和Drd2+BLA神經(jīng)元末梢，以判斷這些通路是否會(huì)影響動(dòng)物的回避或趨近行為。為此，在Drd1-Cre和A2a-Cre小鼠的BLA中單側(cè)注射了表達(dá)hChR2-EYFP的Cre依賴腺相關(guān)病毒或僅表達(dá)EYFP的對(duì)照病毒，并在其同側(cè)的NAc或TuS植入光纖。注射四周后，使用了一個(gè)三箱實(shí)時(shí)位置偏好/厭惡測(cè)試，在其中一側(cè)箱子中給予光刺激來(lái)激活Drd1+或Drd2+BLA神經(jīng)元末梢，而在中間和另一側(cè)箱子中不給予光刺激。小鼠的位置通過(guò)紅外光束進(jìn)行追蹤以觸發(fā)光遺傳刺激，并用視頻記錄以便后續(xù)分析。發(fā)現(xiàn)與刺激Drd2+BLA→NAc神經(jīng)元末梢及EYFP對(duì)照組相比，刺激Drd1+BLA→NAc神經(jīng)元末梢的小鼠在光刺激側(cè)箱子中停留的時(shí)間更少。與未刺激側(cè)相比，小鼠在受到Drd1+BLA→NAc神經(jīng)末梢刺激的一側(cè)箱子中停留的時(shí)間減少。同樣地，作者發(fā)現(xiàn)刺激Drd2+BLA→TuS神經(jīng)末梢的小鼠，在光刺激側(cè)箱子中停留的時(shí)間也明顯少于對(duì)照組。這些結(jié)果表明，分別激活投射到NAc的Drd1+和投射到TuS的Drd2+BLA神經(jīng)元輸入，會(huì)引發(fā)回避行為。

圖四 激活（左）或抑制（右）Drd1+或 Drd2+ BLA神經(jīng)元對(duì)NAc和TuS輸入的行為效應(yīng)

激活（左）或抑制（右）Drd1+ 或 Drd2+ BLA神經(jīng)元向NAc和TuS輸入所產(chǎn)生的行為效應(yīng)。在這一神經(jīng)環(huán)路中，由Drd1+和Drd2+BLA神經(jīng)元群體所產(chǎn)生的并行通路，會(huì)根據(jù)其在腹側(cè)紋狀體中的投射靶區(qū)不同，對(duì)負(fù)性情緒狀態(tài)產(chǎn)生不同的調(diào)控作用。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在Ppp1r1b標(biāo)記的BLA神經(jīng)元類別中，Drd1+和Drd2+神經(jīng)元形成了兩條并行通路。當(dāng)這些通路被激活或抑制時(shí)，會(huì)以突觸位置依賴的方式影響情緒狀態(tài)。其中Drd1+和Drd2+從BA→NAc與投射到BA→TuS的環(huán)路在調(diào)控負(fù)面情緒狀態(tài)方面具有各自獨(dú)特的作用。這項(xiàng)工作加深了對(duì)BLA中不同投射神經(jīng)元類型及其靶點(diǎn)之間復(fù)雜相互作用的理解，揭示了大腦如何協(xié)調(diào)情緒反應(yīng)的機(jī)制。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03075-0