編者按：急性髓系白血病（AML）是成人最常見的急性白血病。這種起源于骨髓的血液腫瘤侵襲性強(qiáng)，病情進(jìn)展迅速。如果不接受治療，患者將在幾周到幾個月內(nèi)發(fā)展為重癥并死亡。一項近期發(fā)表的研究報道了一種激酶抑制劑的優(yōu)化工作，并且發(fā)現(xiàn)了一種具有選擇性抑制作用和良好藥代動力學(xué)特征的化合物。論文指出，該化合物顯著延長了AML小鼠的生存期。藥明康德為該研究提供了賦能。

AML是一種起源于骨髓的侵襲性血液腫瘤。在正常骨髓中，髓系的造血干細(xì)胞分化出不同類型的血液成分，比如白細(xì)胞、血紅細(xì)胞和血小板。而在AML患者體內(nèi)，基因突變導(dǎo)致髓系干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N不成熟的白細(xì)胞，它們像野草般瘋長，不但無法發(fā)揮正常功能，還嚴(yán)重擠占了健康血細(xì)胞的生存空間。與此同時，過多的干細(xì)胞還會變成異常的紅細(xì)胞或血小板。這些異常的白細(xì)胞、紅細(xì)胞或血小板會在骨髓和血液中積聚，使得健康的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的空間減少，導(dǎo)致患者發(fā)生感染、貧血或易出血。

造血干細(xì)胞表達(dá)的一種激酶一旦發(fā)生突變，可產(chǎn)生不受控制的信號傳導(dǎo)，使AML腫瘤細(xì)胞快速生長和增殖，是AML進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。基于這樣的機(jī)制，針對這種激酶的抑制劑成為AML靶向治療的重要策略，目前已有多款獲批療法問世。

圖片來源：123RF

使用這些抑制劑治療AML患者，最初往往可以產(chǎn)生獲得良好的效果，然而在緩解期之后，患者可能出現(xiàn)適應(yīng)性耐藥而復(fù)發(fā)，患上難治性AML。近期的研究發(fā)現(xiàn)，一條代償信號傳導(dǎo)通路是AML出現(xiàn)適應(yīng)性耐藥的關(guān)鍵分子機(jī)制。因此，有效地選擇性抑制和阻斷這條適應(yīng)性耐藥的關(guān)鍵信號通路，對于獲得持續(xù)緩解十分重要。

2024年，針對這條通路，一項研究找到了3種具有選擇性抑制作用的化合物。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，這些化合物能有效、完全抑制下游信號產(chǎn)生，并有效抑制相關(guān)突變腫瘤細(xì)胞系的生長。其中一個化合物還表現(xiàn)出了良好的藥代動力學(xué)特性，并在AML小鼠模型中展現(xiàn)出良好的效力。

在最新研究中，研究團(tuán)隊以這款化合物為新的起點(diǎn)，進(jìn)一步通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化降低了早期化合物對心臟的毒性風(fēng)險。論文指出，早期化合物雖然能有效抑制這些信號通路，但也會阻斷鉀離子通道蛋白hERG。hERG是一種控制心臟電活動的電壓門控鉀通道，如果被藥物意外阻斷，可能引發(fā)心律失常。因此，盡可能減少對hERG的阻斷是藥物研發(fā)中的重要一環(huán)。

為了降低對hERG的阻斷作用，同時保持對關(guān)鍵靶點(diǎn)的有效抑制，研究團(tuán)隊進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

最終，研究發(fā)現(xiàn)了3個具有靶向抑制性、能降低對hERG阻斷作用、并且具有良好ADME特性的化合物。在進(jìn)一步的體內(nèi)外分析中，其中一個化合物脫穎而出，表現(xiàn)出更高的激酶選擇性，在大鼠藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)中也展示出最佳的藥代動力學(xué)曲線。

在動物模型實(shí)驗(yàn)中，該化合物延長了AML小鼠的生存時間，在等效劑量和相似濃度下，其中位生存期延長顯著優(yōu)于接受對照藥物治療的小鼠。由此，該化合物展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景，有望開發(fā)出治療AML的潛在新藥。

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論文指出，研究團(tuán)隊報道了一系列相關(guān)激酶抑制劑的優(yōu)化。該系列的關(guān)鍵化合物對目標(biāo)靶點(diǎn) 具有強(qiáng)效和選擇性抑制作用，減少了對hERG的阻斷，具有良好的ADME和藥代動力學(xué)特性。目前，該系列化合物的進(jìn)一步優(yōu)化工作正在進(jìn)行中。期待這些新突破未來將為白血病患者帶來延續(xù)生命的嶄新曙光。

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