作為一種新型靶向蛋白降解技術，溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）通過將目標蛋白運輸至溶酶體進行降解。傳統的LYTAC依賴于甘露糖-6-磷酸受體（CI-M6PR）或去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）等溶酶體轉運受體（LTR），但可用受體種類的有限性制約了該技術的發展。

葉酸受體α（FRα）在多種實體瘤中過表達，而在非惡性組織中表達有限。FRα對葉酸具有高親和力，因此已被廣泛應用于藥物遞送策略。然而，FRα作為溶酶體轉運受體在蛋白降解中的潛力尚未被充分探索。

來源：Nature Chemical Biology

近日，軍事醫學研究院周辛波、鐘武，以及中國醫學科學院北京協和醫學院鄧洪斌等研究人員在Nature Chemical Biology雜志發表論文。他們發現FRα是一種新型的溶酶體轉運受體，能夠促進膜蛋白的溶酶體降解。基于這一發現，他們開發了新型蛋白靶向降解平臺——葉酸受體靶向降解嵌合體（FRTAC）。該平臺能夠高效靶向降解膜蛋白，展現出良好的癌癥治療應用前景。

圖1. FRTAC示意圖

研究人員采用多價交聯策略，將15-20個葉酸分子通過PEG1000連接子連接到靶向抗體（例如靶向EGFR的西妥昔單抗、靶向PD-L1的阿替利珠單抗），構建了兩個FRTAC分子：靶向EGFR的FR-Ctx和靶向PD-L1的FR-Atz。

多價葉酸顯著增強了FRTAC與FRα的結合親和力，其Kd達到10??nM，相較于單價葉酸（Kd=1.06nM）提升了近萬倍，同時靶向抗體的親和力保持不變。

動態光散射（DLS）和透射電鏡（TEM）分析表明，FRTAC促使FRα形成約30nm的聚集體，從而觸發高效的內吞作用。共聚焦顯微鏡觀察證實FRα在細胞膜上形成“微簇”，促進了靶蛋白向溶酶體的轉運。

圖2. FRTAC通過多價交聯相互作用有效降解目標蛋白

降解實驗結果顯示，FR-Ctx降解EGFR的DC50為0.099nM；FR-Atz降解PD-L1的DC50為0.080nM。低至0.1nM的FRTAC濃度即可顯著降低靶蛋白水平。此外，FRTAC展現出廣譜降解能力，除EGFR和PD-L1外，還可有效降解TROP2、HER2等其他膜蛋白。

圖3. FRTAC促進癌細胞中細胞表面蛋白的降解

在機制研究中，研究人員發現FRTAC的降解作用具有FRα和溶酶體依賴性：在FRα低表達的細胞（如H460）中降解失效，而過表達FRα則增強降解效果。溶酶體抑制劑Baf A1能完全阻斷降解，而蛋白酶體抑制劑MG-132則無效。值得注意的是，FRTAC在高濃度（500nM）下仍能維持降解效率，克服了雙功能分子常見的Hook效應。

圖4. FRTAC通過溶酶體和FRα依賴性方式降解靶標

接下來，研究人員探究了FRTAC介導的靶蛋白降解是否產生功能性細胞效應。結果顯示，FR-Ctx通過降解EGFR有效阻斷了EGF信號通路，顯著抑制了癌細胞的增殖；而FR-Atz則通過降解PD-L1，增強了T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。

圖5. FRTAC介導的降解的功能效應

最后，研究人員評估了FRTAC的體內抗腫瘤活性。結果顯示：在靶向富集方面，FR-Atz在腫瘤部位的富集速度更快，并可持續5天；在抑制腫瘤生長方面，FR-Atz在RM-1前列腺癌模型和B16F10-hPD-L1人源化模型中均能顯著抑制腫瘤體積和重量（P<0.001）；在重塑腫瘤微環境（TME）方面，FR-Atz處理增加了腫瘤浸潤CD8?T細胞和抗腫瘤的M1型巨噬細胞，同時減少了免疫抑制性的Treg、單核細胞來源的抑制性細胞（M-MDSC）和M2型巨噬細胞。

圖6. FRTAC介導的靶標降解抑制小鼠的腫瘤生長

上述研究證實，FRTAC能夠靶向腫瘤部位，通過與FRα的多價交聯獲得超高親和力，并以亞納摩爾級活性高效降解包括EGFR、TROP2、PD-L1和HER2在內的多種膜蛋白，在癌癥治療領域具有廣闊的應用前景。

參考資料：

Dian Xiao et al. Polyvalent folate receptor-targeting chimeras for degradation of membrane proteins. Nature Chemical Biology（2025）

https://www.nature.com/articles/s41589-025-01924-1

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