蜘蛛毒液，這些致命的神經毒素，正在成為精準調控神經信號的分子工具，并用于開發癲癇、慢性疼痛等神經系統疾病的創新藥物。

2025年7月4日，深圳醫學科學院黃健、顏寧共同通訊在Cell Research（IF=25.9）在線發表題為“Phrixotoxin-3 binds to three distinct antagonistic sites on human Nav1.6”的研究論文，該研究發現Phrixotoxin-3與人類Nav1.6上的三個不同拮抗位點結合，蜘蛛毒素Phrixotoxin-3（PaurTx3）通過三位點協同調控人源電壓門控鈉通道Nav1.6。

電壓門控鈉（Nav）通道通過介導Na+離子對膜去極化的快速流入來控制神經元和肌肉的膜興奮性。這些功能是由核心Nav結構驅動的，該結構由一個中心孔域（PD）和四個周圍的電壓感應域（VSD）組成。在九種人類Nav亞型（Nav1.1-1.9）中，由SCN8A基因編碼的Nav1.6在神經系統中廣泛表達，在遠端軸突初始段的密度特別高。

Nav1.6在調節放電動作電位所需的電壓閾值方面至關重要，并且能夠產生復活電流，即在中間復極電位下去極化后引發的小電流和瞬態電流。這些特性將Nav1.6定位為神經元興奮性的關鍵調節器，從而將其與癲癇等神經系統疾病緊密聯系起來。盡管它作為開發亞型選擇性抗癲癇藥物的潛在靶點具有重要意義，但與其他人類Nav亞型相比，對各種試劑對Nav1.6調節的結構見解仍然有限。

Phrixotoxin-3（PaurTx3）是一種34個殘基的肽毒素，來源于金斑狼蛛。它與其他幾種蜘蛛毒素（包括ProTx II和HWTX-IV）共享類似的抑制劑胱氨酸結（ICK）支架。PaurTx3在某些亞型上具有功能特征，如Nav1.2和Nav1.7，并通過誘導門控動力學中的去極化轉變作為強效Nav阻斷劑發揮作用，這是典型GMT的特征。據報道，毒素活性受到蛋白質脂質化的影響，但其機制仍有待闡明。

PaurTx3與Nav1.6上的三個不同位點結合（圖源自Cell Research）

在該研究中，研究團隊首次完整解析了 PaurTx3毒素與 Nav1.6 結合的復合物結構。令人驚訝的是，PaurTx3 并非單點調控，而是與三個不同拮抗位點結合，從而精準靶向 Nav1.6 通道——電壓感受結構域 VSDI、VSDII ，以及通道胞內門控位點（位點I）。這項研究不僅揭示了毒素多點協同調控 Nav1.6 的機制，還為結構導向的多肽類藥物設計帶來諸多啟發，有望開發靶向 Nav1.6 通道且具有全新作用模式的抗癲癇、鎮痛及神經保護藥物。

北京生物結構前沿研究中心研究員、深圳醫學科學院創始院長、深圳灣實驗室主任顏寧和深圳醫學科學院特聘研究員黃健為論文共同通訊作者。原普林斯頓大學分子生物學系博士后范瀟和清華大學生命科學學院博士后陳嬌鳳為論文共同第一作者。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01141-4