對(duì)于不可手術(shù)切除的中期肝癌，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是標(biāo)準(zhǔn)治療。在 TACE 治療不獲益之后，不管腫瘤有沒有進(jìn)展到晚期，再使用系統(tǒng)治療，這種是傳統(tǒng)的TACE 續(xù)貫系統(tǒng)治療的模式。要不要直接把系統(tǒng)治療加上去，以形成TACE 聯(lián)合系統(tǒng)治療的模式，有多項(xiàng)研究在探索。前期， 和 兩項(xiàng) III 期注冊(cè)研究已經(jīng)公布了無進(jìn)展生存期（PFS）的結(jié)果，前文中也討論了局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的必要性和可能的聯(lián)合方式（）。在今年的 ESMO GI 會(huì)議上，相似設(shè)計(jì)的 TALENTACE 研究也公布了主要研究結(jié)果，韓國宏教授代表研究者在會(huì)議上做了分享。

TALENTACE 入組的是中、高腫瘤負(fù)荷（腫瘤數(shù)目+腫瘤最大徑之和超過 6）的中期肝癌和部分晚期肝癌（僅 Vp1-2 型門靜脈癌栓）患者。研究采用的是開放標(biāo)簽的設(shè)計(jì)，342 例患者按照 1:1 的比例隨機(jī)接受按需 TACE 聯(lián)合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗（T+A）系統(tǒng)治療或按需 TACE 治療。治療組先做 TACE，在至少 2 周之后開始 T+A 治療；在 T+A 治療期間，根據(jù)影像評(píng)估的結(jié)果，穿插按需的 TACE 治療。兩組的按需 TACE 不限定總次數(shù)。

這項(xiàng)研究在中日兩國開展，但絕大部分患者在國內(nèi)入組，占 90%，從而約 80% 的患者是乙肝相關(guān)肝癌。研究可以入組遠(yuǎn)端門靜脈分支癌栓（Vp1-2）的晚期肝癌，但比例只有 2% 左右，因此可以認(rèn)為入組的基本上是不可切除的早期或者中期肝癌。

研究采用的是雙主要終點(diǎn)設(shè)計(jì)。 在本次的報(bào)道中，主要終點(diǎn)之一“TACE 特異的 PFS”被顯著延長。在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中，“不可 TACE 治療的進(jìn)展（unTACEable progression）”才被判斷為腫瘤進(jìn)展，滿足其中如下指標(biāo)中的一項(xiàng)即判斷成進(jìn)展：

?肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展：使用 RECICL 標(biāo)準(zhǔn)（類似于 mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）評(píng)估的腫瘤直徑較基線增大超過 50%；?TACE 治療失敗或抵抗：經(jīng)過連續(xù)兩次 TACE 治療的病灶仍有一半以上的活性；或者連續(xù)兩次都出現(xiàn)了腫瘤數(shù)量無法量化的增加；?出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移；?血管癌栓進(jìn)展；?肝功能惡化至 Child-Pugh 8 分或以上。

在中位隨訪 26 月后顯示，TACE 基礎(chǔ)上聯(lián)合使用 T+A，可以顯著延長 TACE 特異的 PFS（11.3 vs 7.0 月，HR=0.71，95%CI 0.55-0.92，P=0.009）。

RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的 PFS 也被顯著延長（10.3 vs 6.4 月，HR=0.64，95%CI 0.50-0.82）。

這兩種標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的 PFS 在數(shù)值上相差不到 1 月。此外，聯(lián)合 T+A 也增加了治療的有效性。使用 RECICL 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）分別為 81.3% 和 66.7%；使用 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的 ORR 分別為 49.1% 和 33.9%。

總生存期（OS）是另一個(gè)共同主要研究終點(diǎn)，目前 OS 的數(shù)據(jù)還沒有成熟（出現(xiàn)了 38.6% 的事件數(shù)）。兩組的中位 OS 值已經(jīng)出現(xiàn)了，分別為 34.5 和 35.4 月，但 OS 還沒有顯示出獲益的趨勢（HR=0.96，95%CI 0.68-1.34，P=0.793）。

治療安全性方面基本上符合預(yù)期，兩組的 3-4 級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為 60.8% 和 40.5%，嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率則分別為 40.4% 和 23.7%。研究者還是有些擔(dān)心 TACE 和貝伐珠單抗交叉使用時(shí)的安全性，治療組的患者在接受 TACE 治療至少 14 天后才開始使用 T+A 治療，但這種做法已經(jīng)比同類的 研究積極很多了。在 EMERALD-1 研究中 TACE 只跟免疫治療聯(lián)合，在 TACE 結(jié)束之后才開始貝伐珠單抗治療。從 TALENTACE 研究中治療組的安全性數(shù)據(jù)看，EMERALD-1 聯(lián)合治療模式確實(shí)顯得過于謹(jǐn)慎，貝伐珠單抗跟 TACE 聯(lián)合使用的安全性沒有問題。

從 TALENTACE 結(jié)果的公布，可以衍生出一些話題。

需要使用 TACE 特異的 PFS 作為中期肝癌的研究終點(diǎn)嗎？

可能并不需要。TACE 特異的 PFS 的提出意義在于盡量讓中期肝癌患者充分接受 TACE 治療，而不要因?yàn)檫^早評(píng)估為疾病進(jìn)展，從而讓患者失去再次 TACE 的機(jī)會(huì)。不過，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大的中國患者，不管是 CARES-005 還是這項(xiàng)研究，TACE 特異的 PFS 在數(shù)值上與 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的 PFS 差異并不大。在系統(tǒng)治療療效有限的靶向治療時(shí)代這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)也許有意義，但現(xiàn)在系統(tǒng)治療更加強(qiáng)效了，讓 TACE 治療療效一般的患者盡早接受強(qiáng)效的系統(tǒng)治療也許并不是壞事。并且，TACE 特異的 PFS 在評(píng)估上主觀性更強(qiáng)，且需要結(jié)合患者的肝功能來綜合評(píng)估，使得中心影像評(píng)估的操作變得困難。原版方案里使用的是中心影像評(píng)估 PFS，后來改成了研究者評(píng)估，可能也是因?yàn)椴僮骼щy導(dǎo)致方案修改。

OS 獲益不明確，那中期肝癌還需要 TACE 聯(lián)合系統(tǒng)治療嗎？

下表列出了目前 4 項(xiàng)同類研究的療效和安全性數(shù)據(jù)，需要注意的是，目前的 OS 數(shù)據(jù)都沒有成熟。

對(duì)于中期為主的肝癌，在 TACE 治療基礎(chǔ)上增加靶向和免疫治療，都可以看到 ORR 和 PFS 的提升，但 OS 能否顯著改善，目前還無法下結(jié)論。如果 OS 獲益不明朗，在臨床實(shí)踐中，我們還要不要讓中期肝癌患者接受 TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療？有這些問題需要進(jìn)一步回答：

?聯(lián)合系統(tǒng)治療時(shí)，按需 TACE 的次數(shù)可以減少嗎？如果可以減少的話，也算是提高了及早聯(lián)合系統(tǒng)治療的價(jià)值，畢竟減少 TACE 的次數(shù)可能會(huì)減少肝功能的損傷，可惜本研究目前沒有報(bào)道這個(gè)數(shù)據(jù)。LEAP-012 研究中 TACE 的次數(shù)有減少的趨勢，EMERALD-1 研究中 TACE 次數(shù)沒有減少。?聯(lián)合系統(tǒng)治療是否可以讓更多的患者獲得了轉(zhuǎn)化手術(shù)的機(jī)會(huì)？目前的報(bào)告沒有提供后續(xù)治療的數(shù)據(jù)。當(dāng)然，在臨床試驗(yàn)中患者在疾病進(jìn)展之前選擇了手術(shù)治療也不被鼓勵(lì)，而且目前的隨訪時(shí)長也看不出轉(zhuǎn)化手術(shù)帶來的生存獲益的拖尾效應(yīng)。?聯(lián)合系統(tǒng)治療是否影響患者的生活質(zhì)量？從目前的臨床經(jīng)驗(yàn)和其他研究的數(shù)據(jù)看，T+A 治療相關(guān)的不良反應(yīng)對(duì)患者的生活質(zhì)量影響相對(duì)較小。IMbrave050 中也顯示，與不用藥相比，T+A 治療對(duì)患者生活質(zhì)量影響也不大（ Kudo M, et al. ASCO 2023 abs4002[1]）。如果本研究能證明，聯(lián)合 T+A 治療在提高治療有效率和推遲疾病進(jìn)展的同時(shí)，可以伴隨患者生活質(zhì)量惡化推遲甚至觀察到部分患者生活質(zhì)量改善的話，那即使兩組的 OS 沒有差異，聯(lián)合治療也是有意義的。期待后續(xù)能看到這個(gè)次要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)。?對(duì)于高腫瘤負(fù)荷（腫瘤數(shù)量和腫瘤最大徑之和超過 12）的患者，有 OS 獲益趨勢嗎？目前的報(bào)道還沒有提供這一亞組的分析結(jié)果。同類的 LEAP-012 研究中，腫瘤負(fù)荷較大的患者更容易從聯(lián)合系統(tǒng)治療中 OS 獲益。 研究近期公布了 6-and-12 標(biāo)準(zhǔn)分層的結(jié)果（ Erinjeri JP, et al. ASCO 2025 abs4083[2]），顯示了腫瘤負(fù)荷超過 12 的患者，TACE治療的 ORR 只有3.6%（1/28），中位 PFS 4.8月。對(duì)于這些腫瘤負(fù)荷特別大的患者，可以定為不適合TACE（TACE unsuitable）的人群，及早聯(lián)合系統(tǒng)治療，甚至直接選擇系統(tǒng)治療（待腫瘤負(fù)荷降低后再 TACE）值得探索。

不可切除的中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）會(huì)改變嗎？

近期，借助 研究的中國亞組的數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼（可樂組合）與 TACE 聯(lián)合已經(jīng)獲批了不可切除的非轉(zhuǎn)移性肝癌的適應(yīng)證。目前沒有看到該研究更新隨訪的結(jié)果，如果能做到有 OS 獲益的話，那 TACE 聯(lián)合可樂組合應(yīng)該會(huì)成為中期肝癌的 SOC。其他方案能不能成為中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，也一樣要等待成熟的 OS 結(jié)果。至于目前的中期肝癌患者，還需要考慮有沒有縮瘤需求（如臨界可切除狀態(tài)，治療目標(biāo)是腫瘤縮小后手術(shù)切除）或延緩 PFS（腫瘤負(fù)荷特別大，在進(jìn)展后可能失去后線治療機(jī)會(huì)）是否具有意義，具體請(qǐng)參考。

References

[1]Kudo M, et al. ASCO 2023 abs4002: https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT408334
[2]Erinjeri JP, et al. ASCO 2025 abs4083: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4083

文章來源： 腫瘤學(xué)快訊

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