近日，重慶醫科大學附屬兒童醫院童超教授團隊在心血管領域期刊《循環研究》（Circulation Research）發表研究論文，首次揭示胎盤外泌體攜帶的中性內肽酶（NEP）通過破壞血管舒張信號通路引發子癇前期高血壓的核心機制。該論文被選為雜志當期首篇重點文章并獲封面推薦。該研究為防治子癇提供了全新理論依據與臨床干預方向。

胎盤外泌體成疾病“分子信使”

子癇前期是妊娠中晚期特有的嚴重并發癥，以新發高血壓、蛋白尿及多器官功能障礙為特征，每年導致全球約7萬名孕產婦死亡。傳統觀念認為，胎盤缺血釋放的“致病因子”是觸發子癇前期癥狀的關鍵，但該因子的具體成分及作用機制長期成謎。

童超教授團隊的研究首次精準定位了這一“元兇”——胎盤外泌體（PL-EVs）及其攜帶的過量中性內肽酶，并闡明了從胎盤異常到母體血管病變的完整致病鏈條。

外泌體是由細胞內多泡核內體與質膜融合后，或直接通過細胞膜釋放到細胞外基質中的膜性小囊泡，在細胞的信號傳遞中起重要作用。研究人員從子癇前期患者胎盤中分離出胎盤外泌體，將其注射到孕鼠體內，精準模擬出了人類子癇前期的核心特征：孕鼠從妊娠第11.5天起出現進行性血壓升高、尿蛋白增加、腎臟損傷，胎鼠生長受限且活胎數減少。值得注意的是，相同劑量的胎盤外泌體在非孕鼠中未誘發任何異常，提示胎盤微環境對疾病發生的特異性作用。

通過示蹤技術，研究人員觀察到胎盤外泌體主要定位于胎盤血管內皮細胞，并首次捕捉到母體子宮動脈內皮細胞吞噬外泌體的動態過程。當用肝素阻斷外泌體內化后，孕鼠子癇前期樣癥狀顯著緩解，證實外泌體的血管內皮靶向性是致病關鍵。

深入研究“揭秘”致病分子機制

蛋白質組學分析顯示，胎盤外泌體中的中性內肽酶含量較正常外泌體顯著升高，其來源為胎盤中高表達中性內肽酶的合體滋養層細胞。在胎盤特異性過表達中性內肽酶的小鼠模型中，妊娠晚期出現子宮動脈血流阻力升高、血壓升高等典型病理改變，其胎盤和血液外泌體均呈現中性內肽酶過載，證明滋養層細胞主動“裝載”中性內肽酶入外泌體并釋放入母體循環。

研究人員發現，中性內肽酶對血管活性肽C型利鈉肽（CNP）的降解能力遠超其他肽類。當內皮細胞中性內肽酶水平上調時，局部C型利鈉肽含量下降，進而阻斷C型利鈉肽與平滑肌細胞受體NPR-B的信號傳導，導致血管舒張功能障礙。這一發現首次在分子層面證實，胎盤外泌體中的過量中性內肽酶通過破壞CNP—NPR-B信號軸，最終引發高血壓。

開啟子癇前期精準防治新路徑

《循環研究》雜志同期配發美國亞利桑那大學Yali Yin教授的專家述評，稱該研究“首次完整揭示胎盤外泌體—內皮NEP—CNP信號致病鏈條”，不僅為認識子癇前期血管功能障礙提供了全新分子視角，還指明了三大臨床干預方向——靶向NEP活性、阻斷外泌體內化、補充CNP類似物。此外，母血胎盤外泌體NEP水平有望成為預警疾病的生物標志物。專家在述評中強調，該研究標志著從“現象描述”向“機制解析”的關鍵跨越，為開發針對病因的精準防治策略帶來曙光。

童超教授團隊的研究成果不僅填補了子癇前期致病機制的理論空白，還通過基礎研究與臨床問題的緊密結合，為這一妊娠危重癥的臨床干預提供了科學路徑。目前，童超教授團隊正基于研究發現開展相關藥物靶點篩選與臨床轉化研究。

文：重慶醫科大學附屬兒童醫院 臧娜 袁曉

編輯：王建影 楊真宇

校對：馬楊

審核：管仲瑤 徐秉楠