前言

目前，以介入治療，包括經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）、肝動脈灌注化療（HAIC）、消融治療等為代表的局部療法是原發(fā)性肝癌常用的治療方式。隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，靶向治療、免疫治療、以及不同療法的綜合治療模式成為近年來肝癌臨床研究的重點。本期為大家分享由蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院張健醫(yī)師提供的一例肝癌患者，經(jīng)介入治療聯(lián)合系統(tǒng)治療后，疾病進展為晚期肝癌，采用阿得貝利單抗治療，2月后實現(xiàn)疾病緩解（PR），免疫治療停藥后至今仍持續(xù)獲益的病例，并特邀蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院白旭明教授進行點評，希望為臨床診療提供參考。

病例點評專家

白旭明 教授

• 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科副主任，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

• 江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會胃腸腫瘤MDT專業(yè)委員會常務(wù)委員

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會介入微創(chuàng)治療專業(yè)委員常務(wù)委員

• 中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟江蘇分盟蘇州分會常任委員

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會介入醫(yī)學(xué)分會疼痛介入學(xué)組成員

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會醫(yī)療器械管理專業(yè)委員會委員

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤血管病學(xué)專業(yè)委員會委員

• 蘇州市醫(yī)學(xué)會介入放射學(xué)專業(yè)委員會委員

• 蘇州市醫(yī)師協(xié)會介入分會副會長

• 蘇州市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會介入治療專業(yè)委員會副主任委員

• 教育部“十二五”普通高等教育本科國家及規(guī)劃教材《影像診斷學(xué)》（第4版）編委，《靜脈輸液港的植入與管理》副主編，參編《植入式給藥裝置介入專家共識（2019版）》、《消化道腫瘤完全植入式給藥裝置臨床應(yīng)用中國專家共識及操作指南（2019版）、上臂完全植入式靜脈輸液給藥裝置臨床應(yīng)用專家共識（2022版）和《肺部腫瘤微波消融治療案例精選》, 獲省地獎項目7項

病例分享專家

張健 醫(yī)師

• 主治醫(yī)師，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科，博士在讀

• 蘇州中西醫(yī)肝病委員會委員

• 蘇州醫(yī)學(xué)創(chuàng)新性研究協(xié)會肝病組組員

• 中國衛(wèi)健委首屆介入手術(shù)大賽第一名

• 擅長肝癌，肺癌等實體惡性腫瘤的介入治療，各種靜脈通路的開通及子宮肌瘤腺肌癥的介入治療

• 發(fā)表SCI3篇，國內(nèi)期刊論文數(shù)篇。

病例資料

一

基本情況

• 患者男，69歲

• 2016年B超提示肝占位，甲胎蛋白（AFP）＞12000μg/ml，CT提示肝癌

• 乙肝病史30余年

• Child-Pugh：6分，PS評分0分

• 2016-06-29，CT可見肝右葉占位，動脈期呈現(xiàn)不均勻強化及假包膜征，靜脈期表現(xiàn)為快進快出狀態(tài)，考慮肝細胞肝癌。

圖1 基線影像學(xué)檢查

二

臨床診斷

肝癌，CNLC：Ib期，BCLC：A

三

治療經(jīng)過

? 2016-06-29、2016-07-26 TACE，方案：碘油+表柔比星（2:1）+明膠海綿（20ml+6ml）

圖2 術(shù)中肝動脈造影可見腫瘤染色明顯

圖3 栓塞結(jié)束后可見病灶碘油沉積可

圖4 2016-08-24 MRI提示肝臟病灶無活性

? 2016-08-25 AFP 39.63ng/mL

圖5 2016-08-26 消融術(shù)中圖像

? 2016-10至2021-12月 TACE 6次；2016-10至2021-11月 消融4次

? 2016-10-08 復(fù)查AFP 28.58ng/mL

? 2016-10-10復(fù)查MRI，行CT提示肝左葉存在新發(fā)病灶，mRESIST：部分緩解（PR）

圖6 2016-10-10 MRI復(fù)查結(jié)果

圖7 2016-10-12消融

? 2021-11-30復(fù)查AFP 11.2ng/mL，PIVKA-Ⅱ異常凝血酶原 690.9mAU/mL

圖8 2021-12-01，MRI提示肝臟多發(fā)強化灶，考慮系肝內(nèi)轉(zhuǎn)移

? 2021-12-01 HAIC、2022-01-21 HAIC，方案：FOLFOX動脈灌注48小時

圖9 HAIC術(shù)中肝動脈造影影像

? 2022-02-09，行MRI提示肝臟多發(fā)強化灶，考慮系肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，腫瘤進展，口服侖伐替尼 12mg QD。

圖10 2022-02-09 MRI復(fù)查結(jié)果

? 為行肝移植，術(shù)前完善PET-CT提示直腸惡性腫瘤，遂暫停移植手術(shù)。

圖11 PET-CT檢查

? 行乙狀結(jié)腸癌切除術(shù)后，結(jié)腸腫瘤痊愈。

圖12 2022-03-18行MRI提示肝臟多發(fā)強化灶，考慮系肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，腫瘤進展

? 2022-03-28, 確定肝內(nèi)為肝細胞肝癌診斷后，給予HAIC（FOLFIRINOX方案+信迪利單抗）

? 2022-07-18，AFP：32.5 ng/mL，PIVKA-II：77 mAU/mL

圖13 2022-07-18 MRI提示肝內(nèi)病灶明顯壞死

? 2023-01-04，血小板：35×109/L，考慮與免疫相關(guān)，給予升血小板治療。

? 2023-01-10，血小板升至67×109/L。

? 2023-01-09，AFP：44.5 ng/mL，PIVKA-II：1200 mAU/mL，mRESIST：疾病進展（PD），血小板：67×109/L，阿得貝利單抗治療。

圖14 8次HAIC后行MRI提示肝內(nèi)病灶進展

? 2023-03-13，AFP：28.5 ng/mL，PIVKA-II：100 mAU/mL，PS：0，mRESIST：PR ，血小板：65×109/L。

圖15 2023-03-13 MRI提示肝內(nèi)病灶明顯好轉(zhuǎn)

? 自2022年3月開始，免疫治療18個月，最后一次隨訪，患者疾病控制良好。

病例小結(jié)

本例肝癌（CNLC：Ib期，BCLC：A）患者自2016-06-29開始接受TACE治療，2016-10 評估為PR。此后多次接受 TACE與消融治療。2022-02，腫瘤進展，口服侖伐替尼 12mg QD。期間發(fā)現(xiàn)直腸惡性腫瘤，行乙狀結(jié)腸癌切除術(shù)后，結(jié)腸腫瘤痊愈。2022-03疾病再次進展，此后行HAIC，疾病進展，2023-01-09采用阿得貝利單抗治療。2023-03 評估為PR，免疫治療18個月，疾病控制良好。治療期間，腫瘤標(biāo)志物呈下降趨勢。

專家點評

肝細胞癌（HCC）是一種常見且預(yù)后較差的惡性腫瘤，手術(shù)切除是治療早期HCC的首選方法，然而不足30%的HCC患者在初診時適合根治性治療。介入治療、系統(tǒng)治療在HCC患者的治療過程中發(fā)揮重要的作用1。眾所周知，介入治療創(chuàng)傷小，可重復(fù)。其中，TACE治療是在栓塞肝動脈的同時局部注射化療藥物以達到治療效果。隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，越來越多的治療方法逐步納入指南中，如HAIC、靶向治療、免疫治療，以及不同療法的綜合治療等。研究表明，與單一療法相比，聯(lián)合療法能提供更好的治療療效2。

有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞通過逃避免疫監(jiān)視或抑制免疫活性細胞的激活（免疫抑制）而不斷增殖。免疫治療可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，從而更準(zhǔn)確地識別并殺滅腫瘤細胞，提高肝癌患者的生存2。近年來，免疫檢查點抑制劑的發(fā)展迅速，其聯(lián)合局部介入治療激起了科學(xué)界的研究興趣。在一項回顧性研究中，TACE聯(lián)合PD-1抑制劑治療后，客觀緩解率（ORR）為35.3%，中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為6.1個月和13.3個月，實現(xiàn)了有效的腫瘤控制并提高了患者的生存率3。

目前，國內(nèi)已上市多種免疫檢查點抑制劑，其中阿得貝利單抗是全新一代PD-L1抑制劑，其抗體類型為IgG4抗體，無ADCC和CDC效應(yīng)，并進行了FC段AA突變改造，去除和巨噬細胞表面FCγR結(jié)合的能力，消除ADCP效應(yīng)，抗體更純凈、耐受性更優(yōu)。阿得貝利單抗獨特的理論基礎(chǔ)為其與化療、靶向治療、TACE、HAIC、消融等多種治療策略的序貫/聯(lián)合提供了前提，也為該病例中患者能持續(xù)從阿得貝利單抗治療中獲益準(zhǔn)備了充分的條件。本例肝癌患者，經(jīng)介入治療（TACE、HAIC、消融）聯(lián)合系統(tǒng)治療后，疾病進展為晚期肝癌，采用阿得貝利單抗治療，2月后實現(xiàn)PR，免疫治療18個月停藥仍持續(xù)獲益。這為HCC患者提供了一種新的、有潛力的治療方案。需要注意的是，多種介入治療方案可能引起患者血小板降低，影響患者治療，但經(jīng)過科學(xué)管理，該不良反應(yīng)可控可管理。

總體而言，隨著對肝癌領(lǐng)域的不斷探索，肝癌治療已不再局限于靶向治療、介入治療和免疫治療等單一療法，而是朝著多學(xué)科綜合治療模式方向發(fā)展。另外，鑒于HCC的異質(zhì)性，部分人群對介入治療和相關(guān)藥物呈現(xiàn)耐藥性，且不同藥物聯(lián)用的治療效果不一，未來需針對不同特征的人群開發(fā)不同性質(zhì)的新藥物，探索更多治療方式，并實現(xiàn)個體化治療，以獲得更好的治療反應(yīng)和生存優(yōu)勢，更好地指導(dǎo)臨床選擇合適的治療方法。

參考文獻：

1. 袁振剛, 葉勝龍. 肝細胞癌系統(tǒng)治療策略：現(xiàn)狀和前景 . 中華肝臟病雜志, 2024, 32(6) : 565-571.

2. 肖正芳, 鄭游冰,鄧飛燕,等. 基于TACE聯(lián)合治療原發(fā)性肝細胞癌的研究進展. 介入放射學(xué)雜志,2024,33:688-692.

3. Zhang JX, Chen P, Liu S, et al. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization and immune checkpoint inhibition with camrelizumab for treatment of unresectable hepatocellular carcinoma . J Hepatocell Carcinoma . 2022 Mar 31:9:265-272.

撰寫：Robert

審校：Robert

排版：Sophia

執(zhí)行：Faline

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