文 | 氨基觀察

這又是一個注定載入醫藥創新史冊的故事。

2020初的Verona Pharma陷入了困境。這家成立15年的英國生物科技公司，股價跌至2美元，投資者信心幾乎被消磨殆盡，而公司賬上現金不足5000萬美元，即將開展的COPD關鍵三期臨床至少需要上億美元資金。

在業績電話會上，當時公司CEO語氣還充滿了迷茫和不確定。華爾街分析師表示：“Verona需要一個奇跡，比如一個高風險偏好的投資人給一大筆錢，或者FDA給出一個非常吸引人的三期臨床指導方案，才能扭轉困局。”

命運在半年后送來雙重奇跡，FDA對Ensifentrine的三期試驗設計亮起綠燈，同時順利完成2億美元融資。2022年，兩項三期臨床成功，2024年6月，FDA批準這款20年來首個新機制COPD吸入藥物上市。

盡管如此，市場疑慮也未消，擔心其打不過賽諾菲的度普利尤單抗、GSK的美泊利珠單抗。然而，Verona用持續超預期增長的銷售額，讓所有質疑者閉嘴。Ensifentrine上市后第一個季度的銷售業績便大超預期，2024年更是達到4226萬美元。

2025年一季度，Ensifentrine銷售額超7100萬美元，環比增長95%，處方量超2.5萬張，新患者啟動量環比增長超過25%，且60%的處方是續方，這表明患者對Ensifentrine的依從性和滿意度較高。

隨著Ensifentrine的成功發射，這家成立于2005年的生物科技公司，終于徹底翻身，迎來了自己的爆發期。Verona股價從一年前的15美元/股左右，來到85美元/股左右。如今，更是被默沙東以107美元/股、總價100億美元收入麾下。

這既是COPD這一適應癥創造的奇跡，也反映了生物科技公司成長的規律。任何一家實現跨越式發展的biotech，與暴力美學相對的，總是長期主義的勝利。

而這樣的勝利，在未來國內生物科技產業，相信也會間歇性上演。

20年，一款藥

Verona 的成功并非一蹴而就，用20年磨一劍來形容，再恰當不過了。

Verona成立于2005年，次年公司收購了Rhinopharma Limited，獲得了Ensifentrine。作為一家深耕在COPD領域的biotech，一直到目前，Verona都只有Ensifentrine這一款在研品種，只是在這一藥物基礎上開發不同的劑型以及不同的聯用方式。

作為PDE3/4的小分子抑制劑，Ensifentrine獨特的雙重機制被認為是其成功的關鍵。其針對的是環核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成員。其中PDE3在平滑肌上表達較多，抑制它可以對平滑肌進行有效的舒張；而PDE4主要和炎癥反應高度相關。

事實上，在Verona之前，業內早已對PDE抑制劑進行了諸多探索。PDE酶在多種炎癥細胞中表達，其抑制作用被認為能有效對抗哮喘和COPD等炎癥性呼吸系統疾病。

口服PDE4抑制劑如羅氟司特，也已經獲批用于部分重度COPD患者，但由于全身性副作用嚴重限制了臨床應用。為了克服這些挑戰，藥企將目光投向了吸入型PDE抑制劑，希望通過局部給藥來最大化肺部暴露，同時最小化全身副作用。

然而，這條道路充滿了坎坷，無論是單一PDE4抑制劑還是早期的PDE3/4雙重抑制劑，都面臨著巨大的挑戰。

比如GSK的256066，盡管體外效力極高，但在輕度COPD患者中未能檢測到炎癥標志物的統計學顯著變化，最終于2012年從GSK的研發管線中消失。PDE3/4雙重抑制劑方面，也未有成功被推進到后期臨床的產品。

而由于Ensifentrine對PDE3的親和力是PDE4親和力的3700倍，因此，Ensifentrine的機制可以理解為舒張平滑肌作用為主，抗炎癥作用為輔。

也就是說，其對PDE3和PDE4的抑制平衡上進行了優化，極大地提高了藥物的有效性和安全性，從而在單一分子中實現多重治療效果。正是在這樣的背景下，Ensifentrine脫穎而出。

臨床數據顯示，在兩項三期試驗中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能測量方面顯示出統計學和臨床意義上的顯著改善。更重要的是，Ensifentrine顯著降低了中度至重度COPD急性加重率和風險（降低36%-43%），并且在整個試驗過程中表現出良好的耐受性。

2024年6月，成功獲得FDA的批準上市，成為20多年來第一種治療COPD的新型吸入機制藥物，由于開啟逆襲之路。

戰略破局之道

Ensifentrine作為公司唯一核心資產，其成功既源于分子設計的巧思，也得益于戰略轉型的決斷。

事實上，5年前的Verona陷入了困境，盡管Ensifentrine的臨床開發上取得了積極進展，并探索了多種劑型，但整體上其推進速度相對緩慢。

在資本市場眼中，公司已經成立15年，卻仍未有產品進入三期臨床，這導致投資者信心幾乎被消磨殆盡，股價跌至2美元。同時，公司賬上現金不足5000萬美元，遠不能支撐即將開展的COPD關鍵三期臨床。

在2020年初的電話會上，當時公司的CEO也充滿了迷茫和不確定。這種緩慢的推進速度和資本市場的局限性，為后續公司的領導團隊更迭和戰略調整埋下了伏筆。

轉折點同樣在2020年。管理層大換血，David Zaccardelli博士接任CEO后，組建了擁有豐富商業化經驗的團隊。這位曾帶領Dova Pharmaceuticals成功出售的掌舵人，將公司從科研導向轉向臨床開發和商業落地。

隨后，Tara Rheault、Christopher Martin等關鍵高管也陸續加入。前者在GSK擁有20多年的藥物發現和后期臨床開發經驗，尤其在吸入型呼吸產品方面經驗豐富，后者則在商業化層面有20多年的實戰經驗。

對Verona來說，這不僅是管理層的一次簡單變動，更是公司戰略方向和執行力的重大轉變。因為，這在帶來團隊綜合能力提升的同時，還帶來了戰略眼光和執行力的飛躍，確保公司在關鍵轉型期的決策能夠精準、高效地落地。

這種變化，首先體現在資本市場融資及對外戰略合作層面。在FDA明確三期臨床方案后，Verona于2020年7月成功完成了2億美元的融資。

這筆錢對Verona至關重要。次年，Verona與優銳醫藥就Ensifentrine的大中華區權益達成合作，Verona獲得4000萬美元的預付款，其中包括2500萬美元現金和價值1500萬美元的優銳生物股權，此外還有最高1.79億美元的里程碑款及銷售分成。

2022年8月、12月，兩項三期臨床相繼成功。在此期間，為了確保商業化順利開展，Verona與Oxford Finance達成最高1.5億美元債務融資協議。這筆資金采用分期提取設計：立即獲得1000萬美元，達到臨床和監管里程碑后再分階段提取剩余資金。并且，融資條款極具彈性，前36個月僅需支付利息，為公司贏得寶貴喘息空間。

2024年1月，Verona 又完成了一項債務融資，從牛津金融和Hercules Capital管理的基金中獲得了高達4億美元的資金。

沒有資金后顧之憂的Verona，加速推動商業化布局，制定了周密的策略，并高效執行。在美國市場，Verona選擇直接商業化霧化劑型的Ensifentrine。

按照公司的說法，其核心策略是聚焦于高處方量的醫療服務提供者（HCPs），特別是那些治療大量COPD患者的醫生。為此，公司組建了約120名員工的銷售和現場報銷團隊，這些代表拜訪約14500名HCPs，包括肺科醫生、內科醫生、初級保健醫生、執業護士和醫師助理。

并且重點針對高處方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了約120場專家教育項目。銷售團隊還積極參加了重要的全國和區域性肺病學會議，以支持產品上市。

而在可及性方面，Ensifentrine通過獨家認證的專業藥房網絡進行分銷，確保了產品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona還推動Ensifentrine納入治療指南，為其放量進一步鋪平道路。

結合Ensifentrine自身的優勢，如快速起效（給藥后5分鐘見效）、廣泛適用性（無需生物標志物檢測）、用藥便捷（每日兩次霧化吸入），上市后快速放量。2025年第一季度，凈銷售額達到7100萬美元，環比增長95%。

處方量方面，一季度約有2.5萬張處方被配發，新患者啟動量環比增長超過25%。更重要的是，約60%的處方是續方，這表明患者對Ensifentrine的依從性和滿意度較高。而自上市以來，已有約5300名醫生開具了Ensifentrine處方，其中超過425名醫生為20名以上患者開具了處方，這表明醫生群體的廣泛接受度和積極的處方習慣。

大單品潛質暴露無疑，也由此獲得了默沙東的青睞。

價值百億美元的啟示

Verona滿足了COPD領域關鍵的未滿足需求，商業化取得了初步的成功。這是建立在扎實的臨床數據、戰略轉型和有效的商業執行之上。

而進一步總結其成功的核心，則是：避開內卷，定義需求，建立統治。這種在新藍海市場尋求突圍的經歷，對于國內外一眾biotech的啟示尤為深刻。

除了Ensifentrine，COPD 的新機制療法還有2024年9月獲批的IL-4R單抗度普利尤單抗和今年5月獲批的IL-5單抗美泊利珠單抗。

Ensifentrine獲批的適應癥是“COPD成人患者的維持治療”，從這一標簽來看，看似是COPD全人群，但根據其兩項III期患者基線數據，針對的主要是輕中度的COPD人群。

另兩款單抗藥物針對的則是聯用ICS的雙聯或三聯藥物為背景治療的中重度患者，主要終點是改善中度或重度急性加重風險。因此，Ensifentrine和這兩款藥物不存在競爭關系。這也是其上市后能夠迅速放量的關鍵。

而默克內部評估則揭示更大潛力，美國約860萬接受維持治療的COPD患者中，50%在現有治療下仍有持續癥狀，Ensifentrine的目標人群達430萬。

更誘人的是聯用前景，與市占率最高的LAMA藥物聯用已進入二期臨床，若成功可能成為輕中度患者的標準療法。

適應癥拓展空間同樣廣闊。非囊性纖維化支氣管擴張、囊性纖維化和哮喘的臨床試驗同步推進，干粉吸入劑和氣霧吸入劑兩種新劑型已進入二期開發。而默沙東尤其關注非囊性纖維化擴張，以及Ensifentrine與LAMA聯用用于COPD的維持治療。

而由于同靶點中，要么藥物尚處于臨床早期，要么適應癥與之不同，這使得在很長一段時間內，Ensifentrine將獨占全球市場。

根據SeekingAlpha的預測，Ensifentrine的年峰值銷售額為21~36億美元，考慮到默沙東強大的適應癥拓展能力和商業化能力，Ensifentrine的上限勢必更高。

Verona的故事告訴了我們，真正的創新從不在紅海掙扎。畢竟，在紅海市場，企業爭奪的是份額；在新藍海市場，企業定義的是規則。真正的創新不是追趕熱點，而是把“邊緣需求”變為“主流敘事”。

目前，國內遵循這一戰略的biotech并不少見。所以，暴力美學的故事，相信也會在未來經常性上演。