近期，由廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院董小鋒教授牽頭的一項(xiàng)探討胸腺法新聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗治療不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）的療效與安全性的T-triple研究發(fā)表于《Scientific Reports》（影響因子：3.9）。研究結(jié)果表明，胸腺法新聯(lián)合侖伐替尼和信迪利單抗治療不可切除HCC患者能夠顯著提高客觀緩解率（ORR）并延長(zhǎng)總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），且安全性良好1?；诖耍t(yī)脈通特邀該研究的PI——廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院董小鋒教授介紹肝癌診療現(xiàn)狀，解讀T-triple研究結(jié)果及意義，并展望該方案的未來(lái)探索方向。

專家簡(jiǎn)介

董小鋒 教授

• 廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院?廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院

• 醫(yī)學(xué)博士、博士后、副主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師、八桂青年拔尖人才

• 肝膽胰脾外科、科主任

• 肝膽外科黨支部書記、大外科黨總支部副書記

• 住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)外科基地、 副主任

• 廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所、組員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)、青年委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)微無(wú)創(chuàng)專委會(huì)胰腺外科學(xué)組、委員

• 國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)首屆胰腺腫瘤專業(yè)委員會(huì)、委員

• 廣西生物信息學(xué)會(huì)腫瘤專委會(huì)、副主任委員

• 廣西醫(yī)學(xué)會(huì)普通外科學(xué)分會(huì)第八屆委員會(huì)、常務(wù)委員

• 廣西抗癌協(xié)會(huì)第六屆肝癌專業(yè)委員會(huì)、常務(wù)委員

• 廣西第十五屆青年科技獎(jiǎng) 獲得者（2019）

• 全國(guó)衛(wèi)生健康系統(tǒng)先進(jìn)工作者 獲得者（2024）

• 主持獲得自治區(qū)人民醫(yī)院新技術(shù)、新項(xiàng)目完成獎(jiǎng) 一等獎(jiǎng) 1項(xiàng)

• 主持獲得廣西醫(yī)藥衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣獎(jiǎng) 二等獎(jiǎng)1項(xiàng)

• 主持及完成廣西壯族自治區(qū)科技廳重大專項(xiàng)課題1項(xiàng)（700萬(wàn)），國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、廣西自然科學(xué)基金3項(xiàng)、廣西重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題開放課題及青秀區(qū)重點(diǎn)課題課題4項(xiàng)、參編專著1部，國(guó)家發(fā)明專利1項(xiàng)，實(shí)用新型專利2項(xiàng)。

現(xiàn)狀剖析：不可切除HCC的治療困境與突破方向

原發(fā)性肝癌是全球常見的惡性腫瘤之一。2022年全球肝癌新發(fā)病例86.5萬(wàn)例，死亡病例75.8萬(wàn)例，是全球第6位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因2。由于肝癌起病隱匿，大多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期，失去了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。近年來(lái)，隨著系統(tǒng)治療藥物的發(fā)展和臨床研究的深入，靶向治療聯(lián)合免疫治療已成為不可切除HCC患者的重要治療方法。根據(jù)目前的臨床研究結(jié)果，大多數(shù)系統(tǒng)治療方案的ORR為20%~50%1，仍有較大的提升空間。如何最大限度地發(fā)揮現(xiàn)有藥物的療效是一個(gè)需要關(guān)注的臨床問(wèn)題。

提高靶向治療藥物聯(lián)合免疫治療藥物的療效是一個(gè)重要的研究方向。胸腺法新是一種非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞的成熟和分化以及增加干擾素、白細(xì)胞介素和其他細(xì)胞因子的分泌來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。既往研究發(fā)現(xiàn)，胸腺法新可促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞從M2型向M1型轉(zhuǎn)變，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制狀態(tài)。因此，從機(jī)制上看，胸腺法新與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，可能具有臨床應(yīng)用價(jià)值。目前尚沒(méi)有探索HCC患者應(yīng)用胸腺法新聯(lián)合靶向治療和免疫治療是否有協(xié)同作用的研究報(bào)道1。

T-triple研究驗(yàn)證：胸腺法新聯(lián)合靶免治療顯著提升ORR并延長(zhǎng)OS和PFS

鑒于領(lǐng)域資深專家和MDT專家的推薦，結(jié)合臨床實(shí)踐中的積極反饋，以及消化內(nèi)科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)聯(lián)合胸腺法新可幫助慢乙肝患者清除乙肝病毒從而達(dá)到臨床治愈，且HCC患者多伴乙型肝炎病毒（HBV）感染?；谏鲜霰尘昂团R床需求，T-triple研究應(yīng)運(yùn)而生，旨在探索胸腺法新聯(lián)合靶向及免疫治療在不可切除HCC患者中的療效和安全性。

本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入2020年1月至2022年6月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院的不可切除HCC患者92例，患者一線均接受侖伐替尼聯(lián)合信迪利單抗治療1。根據(jù)同期是否使用胸腺法新分為試驗(yàn)組（N=43）和對(duì)照組（N=49）。主要研究終點(diǎn)是OS和PFS，次要研究終點(diǎn)是ORR、疾病控制率（DCR）和治療相關(guān)不良事件。研究結(jié)果顯示，兩組基線特征無(wú)顯著差異（圖1）。

圖1 患者基線特征

截至2023年12月31日，所有患者的中位OS為13.0個(gè)月，中位PFS為5.0個(gè)月。試驗(yàn)組患者的中位OS顯著高于對(duì)照組患者（16.0個(gè)月 vs. 11.0個(gè)月，HR=0.470，95%CI 0.252-0.879，P=0.018），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%（圖2）。試驗(yàn)組患者的中位PFS也顯著高于對(duì)照組患者（7.0個(gè)月 vs. 4.0個(gè)月，HR=0.482，95%CI 0.286-0.814，P=0.006），進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低52%（圖2）。

圖2 兩組OS和PFS結(jié)果

根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，共有34例患者獲得部分緩解（PR），7例患者獲得完全緩解（CR）。試驗(yàn)組ORR顯著高于對(duì)照組（55.8% vs. 34.7%）（P=0.042）。試驗(yàn)組DCR為76.7%，對(duì)照組為59.2%（圖3）。

圖3 兩組ORR和DCR結(jié)果

此外，多因素分析顯示，BCLC分期（B vs. C）、總膽紅素（≤20μmol/L vs. >20μmol/L）、甲胎蛋白（≤200ng/ml vs. >200ng/ml）是影響不可切除HCC患者OS的獨(dú)立因素；凝血酶原時(shí)間（≤16秒 vs. >16秒）和治療方案（對(duì)照組 vs. 試驗(yàn)組）是影響PFS的獨(dú)立因素。

安全性方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組在1-2級(jí)、3-4級(jí)及總體治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率方面均無(wú)顯著差異。研究中沒(méi)有患者因不良反應(yīng)而終止治療，所有不良反應(yīng)均通過(guò)劑量調(diào)整或?qū)ΠY治療得到控制。

小結(jié)與展望

本研究作為單中心回顧性研究，其結(jié)果令人備受鼓舞。研究表明，在靶免治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺法新，能夠改善不可切除HCC患者特別是HBV攜帶者的治療獲益。在靶免治療的過(guò)程中可能激活乙肝病毒，而胸腺法新不僅具有抗乙肝病毒的作用，還能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，這種聯(lián)合應(yīng)用實(shí)際上融合了“雙免+靶向治療”的理念，盡管作用機(jī)制有所不同，但產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。并且胸腺法新可提升T細(xì)胞的數(shù)量和功能，進(jìn)而增強(qiáng)免疫治療的效果。值得注意的是，本次研究取得較好結(jié)果的關(guān)鍵在于選擇了原研進(jìn)口的胸腺法新，保障了研究藥物的品質(zhì)。

尤為值得一提的是，在為初始不可切除HCC患者創(chuàng)造轉(zhuǎn)化切除機(jī)會(huì)方面，胸腺法新聯(lián)合靶免治療或可縮短起反應(yīng)時(shí)間，或可將靶免治療的起效周期從4個(gè)周期壓縮至2~3個(gè)周期，促使腫瘤快速縮小至可手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也能緩解患者的焦慮情緒，增強(qiáng)治療信心。

展望未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)期望開展一項(xiàng)大型、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步評(píng)估胸腺法新在聯(lián)合靶向治療和免疫治療，乃至聯(lián)合介入治療和化療的作用。此外，鑒于肝吸蟲引發(fā)的膽管癌的主要發(fā)病機(jī)制是免疫功能紊亂，胸腺法新在該領(lǐng)域也有望發(fā)揮重要作用?？傊?，胸腺法新聯(lián)合靶免治療不僅在提升療效方面展現(xiàn)出較大潛力，更為未來(lái)的肝癌治療提供了新的研究方向和希望，有望為更多患者帶來(lái)福音。

參考文獻(xiàn)：

1. Yao S, Huang Q, Zou Y, Liu T, Yang Y, Huang T, Zhao Y, Dong X. The efficacy and safety of thymosin alpha-1 combined with lenvatinib plus sintilimab in unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective study. Sci Rep. 2025 Apr 22;15(1):13960.

2. 郝運(yùn), 李川, 文天夫, 等. 全球及中國(guó)的肝癌流行病學(xué)特征：基于 《2022全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》解讀. 中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志, 2024, 31(7): 781-789.

編輯：Arrival

審校：Arrival

排版：Kenken

執(zhí)行：Faline

醫(yī)脈通是專業(yè)的在線醫(yī)生平臺(tái)，“感知世界醫(yī)學(xué)脈搏，助力中國(guó)臨床決策”是平臺(tái)的使命。醫(yī)脈通旗下?lián)碛小概R床指南」「用藥參考」「醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王」「醫(yī)知源」「e研通」「e脈播」等系列產(chǎn)品，全面滿足醫(yī)學(xué)工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平臺(tái)旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學(xué)信息。本平臺(tái)發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學(xué)信息以外的目的，本平臺(tái)不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。本平臺(tái)對(duì)發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點(diǎn)。若涉及版權(quán)問(wèn)題，煩請(qǐng)權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。