題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

炎癥，分為急性炎癥和慢性炎癥。急性炎癥是機體對抗感染的重要反應，而慢性炎癥則被認為是各種非傳染性疾病發(fā)展和不健康衰老的關鍵因素，包括心血管疾病、2型糖尿病和某些癌癥等。

目前，對于慢性炎癥的理解有限，且尚不明確慢性炎癥與急性炎癥的機制差異，導致在治療慢性炎癥時可能會抑制有益的急性炎癥。

2025年7月2日，哈佛大學研究人員在國際頂級期刊"Nature"上發(fā)表了一篇題為" WSTF nuclear autophagy regulates chronic but not acute inflammation "的研究論文。

研究顯示，在慢性炎癥中，WSTF蛋白通過核自噬被降解，導致炎癥水平加劇，而通過穩(wěn)定WSTF蛋白水平，可以特異性地抑制慢性炎癥，且不影響急性炎癥，為治療多種慢性炎癥疾病提供了新的策略。

此外，研究人員還設計了一種多肽，可顯著抑制慢性炎癥，并減輕了人類和動物模型MASH和骨關節(jié)炎癥狀。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究人員通過蛋白質組學、細胞生物學、分子生物學等方法，在小鼠模型和人類臨床樣本中分析了WSTF蛋白在慢性炎癥中的作用。

結果發(fā)現(xiàn)，在慢性炎癥中，染色質重塑受核自噬調控，WSTF作為ISWI染色質重塑復合體的一部分，與自噬蛋白ATG8家族在細胞核內(nèi)相互作用，導致WSTF從細胞核中運出并在細胞質中的自噬體和溶酶體中降解。

此外，WSTF的缺失導致染色質開放，增強了炎癥基因的表達，從而加劇炎癥反應。

WSTF缺失會促進衰老和癌癥中的炎癥（圖：論文截圖）

對不同炎癥狀態(tài)分析顯示，在急性炎癥中，WSTF蛋白水平不受影響。僅在慢性炎癥中，WSTF蛋白水平顯著下降，且這種下降是由自噬介導的。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，在慢性炎癥中，WSTF與自噬蛋白ATG8結合，經(jīng)ATM激酶調控，被運送至細胞質并通過自噬-溶酶體途徑降解。

基于此，研究人員設計了阻斷WSTF-ATG8相互作用的細胞穿透肽（NLS-CPP-WSTF），可以抑制WSTF的降解，從而可以特異性抑制慢性炎癥，而不影響急性炎癥。

接下來，研究人員進行了實驗驗證。在衰老細胞、MASH和骨關節(jié)炎的小鼠模型及人類患者樣本中，這種肽顯著抑制了慢性炎癥，并減輕MASH和骨關節(jié)炎癥狀。

細胞穿透肽治療MASH（圖：論文截圖）

最后，研究人員還分析了人類臨床數(shù)據(jù)，在MASH和骨關節(jié)炎患者中，WSTF的核內(nèi)水平顯著降低，進一步支持了WSTF在慢性炎癥中的關鍵作用。

研究人員表示，這項研究不僅揭示了慢性炎癥的一個關鍵機制，還為開發(fā)治療慢性炎癥的藥物提供了新的靶點，通過穩(wěn)定WSTF蛋白或阻斷其與ATG8的相互作用，可以特異性地抑制慢性炎癥，而不影響急性炎癥，為治療慢性炎癥疾病提供了新策略。

綜上，這項研究首次闡明了WSTF在慢性炎癥中的關鍵作用，并提出了靶向干預的策略，為治療多種慢性炎癥疾病提供了新的策略。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09234-1

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