2025年7月，東南大學孫劍飛、張志珺和顧寧教授團隊聯合甌江實驗室譚濤研究員，在Journal of Nanobiotechnology發表論著，題為“PIEZO2 is the underlying mediator for precise magnetic stimulation of PVN to improve autism-like behavior in mice”，東南大學博士生劉莎為第一作者。

據悉，孤獨癥譜系障礙（ASD）是一種主要臨床表現為社交互動障礙和重復刻板行為的神經發育障礙疾病，目前缺乏特效治療。催產素是由下丘腦室旁核（PVN）分泌的神經肽，在調控社交行為中發揮關鍵作用。有研究提示外源性催產素對部分ASD患者有效，但存在個體差異并且長期安全性不明等。物理療法尤其磁刺激因其非侵入性和神經調控效能是神經調控干預領域的研究熱點。然而，傳統經顱磁刺激技術（如rTMS）難以精準調控PVN等微米級腦深部核團。

該研究創新性構建了超順磁納米顆粒（SPIONs）介導的精準磁刺激系統（pMSS），首次實現PVN的高效靶向激活，揭示了機械敏感離子通道Piezo2是誘導內源性催產素分泌繼而改善孤獨癥樣行為的核心分子機制，為ASD物理治療提供了新策略和新靶點。

主要內容&結果

1. 創新構建靶向PVN的磁性納米藥物精準磁刺激系統（pMSS）

團隊首創了基于臨床獲批SPIONs的靶向PVN磁神經調控系統，實現微米級空間結構精準調控。通過立體定位技術將SPIONs精準遞送至小鼠PVN（圖1a）。利用SPIONs的磁約束效應，在50 mT低場強下（顯著低于rTMS，1-3 T）實現深部核團選擇性激活。普魯士藍染色證實SPIONs被精準遞送至小鼠PVN（圖1b）。研究發現pMSS對催產素分泌具有顯著頻率依賴性。1 Hz刺激抑制PVN中催產素（OXT）及其關鍵生物標志物CD38的mRNA和蛋白表達水平（圖2）。5 Hz刺激條件下，催產素表達及釋放水平與正常組無顯著性差異；10 Hz刺激則促進催產素分泌；催產素探針（圖3a-c）及局部微透析結果顯示OXT釋放可增至262 pg/mL（圖3d,e）。另外，野生型小鼠接受1 Hz-pMSS后表現出類似ASD的社交缺陷（圖4），進一步驗證了pMSS調控能力具有頻率依賴性。

圖1 磁性納米藥物介導的精準磁刺激系統的精準靶向性分析

圖2精準磁刺激系統調控催產素表達及分泌具有顯著頻率依賴性

圖3高頻精準磁刺激系統促進催產素釋放

圖4長時程低頻精準磁刺激干預小鼠PVN誘發社交障礙行為

2. 揭示Piezo2是介導10 Hz-pMSS神經調控效應的核心分子

轉錄組測序顯示，10 Hz-pMSS顯著上調PVN中機械敏感性離子通道Piezo2表達（圖5a, b）。免疫熒光證實Piezo2在56.7%的PVN催產素神經元中共定位（圖5c, d），確立其作為磁機械刺激感受器的細胞基礎。10 Hz-pMSS通過激活Piezo2觸發級聯反應，顯著激活催產素信號軸和PI3K-Akt通路（圖6）。特異性敲低PVN的Piezo2（siRNA）可完全阻斷10 Hz-pMSS效應。具體而言，神經元鈣信號ΔF/F0峰值低于基線水平（4.83±0.03 vs. 7.42±0.098）（圖7a-c），局部微透析OXT濃度降低至29.22±0.72 pg/mL（圖7d），OXT/CD38等通路蛋白表達量恢復至對照水平（圖7e, f），p-PI3K/PI3K比值無顯著變化（圖7g, h），社交缺陷、焦慮及刻板行為加劇，且pMSS干預無效（圖8）。

圖5精準磁刺激系統干預小鼠PVN上調催產素神經元上Piezo2的表達水平

圖6精準磁刺激系統干預小鼠PVN激活催產素和PI3K-Akt信號通路

圖7敲低催產素神經元上Piezo2表達可抑制神經元活性，催產素釋放以及PI3K-Akt信號通路磷酸化水平

圖8敲低PVN神經元上Piezo2表達可加劇小鼠孤獨癥樣行為

3. pMSS通過增強神經可塑性實現長效行為改善

經過7天干預，ASD小鼠的社交時間顯著提升，社交偏好指數恢復至正常水平。機制研究表明，10 Hz-pMSS通過激活PI3K-Akt軸，顯著促進了體外培養的下丘腦神經元的樹突與軸突生長（圖9）。該精準磁刺激系統通過調控神經可塑性網絡，實現了對孤獨癥樣行為的長效改善，效應持續至少28天（圖10）。

圖9敲降PVN神經元Piezo2抑制突起生長，精準磁刺激系統無法挽救Piezo2敲降后帶來的損傷效應

圖10高頻磁刺激系統干預PVN改善小鼠孤獨癥樣行為，療效≥28天

研究結論&意義

本研究首次成功建立SPIONs介導的pMSS技術體系，實現對深部腦核團 PVN的精準靶向調控。創新性揭示機械敏感離子通道Piezo2作為核心分子開關的調控機制：10 Hz-pMSS通過激活 Piezo2，觸發催產素神經元鈣內流，繼而啟動催產素信號通路與PI3K-Akt通路級聯反應，最終促進催產素分泌與神經突生長。針對ASD模型小鼠的研究表明，靶向PVN的10 Hz-pMSS干預展現出“快速起效（1 周）- 持久療效（≥1 個月）”的顯著優勢，其社交行為改善效果顯著優于外源性催產素給藥，為 ASD 提供了全新的非藥物物理干預策略。

該技術突破傳統磁刺激無法精準作用于深部核團的技術瓶頸，依托臨床批準的磁性納米材料體系，兼具高生物安全性、精準空間靶向性與低侵入性特征。研究不僅闡明了磁刺激改善孤獨癥樣行為的神經生物學基礎（Piezo2 - 催產素信號軸），更開發出具有臨床轉化潛力的神經調控新技術。同時，pMSS所具備的“頻率依賴調控”特性（低頻抑制 / 高頻興奮），為癲癇、成癮等神經精神疾病的精準治療提供了全新范式，展現出潛在的臨床應用前景。（編輯王倩 校對劉敏 編審程守勤）