腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設(shè)備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎(chǔ)工具轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新實驗方案。產(chǎn)品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現(xiàn)精細化數(shù)據(jù)采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡易儀器的潛在科研價值。

2025年7月9日，福建醫(yī)科大學藥學院金桂林教授和福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院王發(fā)圣教授在Journal of Neuroinflammation發(fā)表：Pharmacological inhibition of the cGAS-STING pathway suppresses microglia pyroptosis in sepsis-associated encephalopathy，揭示了藥理學抑制cGAS-STING通路可抑制膿毒癥相關(guān)性腦病中的小膠質(zhì)細胞焦亡。

膿毒癥相關(guān)性腦病（SAE）因其常伴隨認知功能障礙和高死亡率在臨床管理中面臨重大挑戰(zhàn)。近年來，小膠質(zhì)細胞作為大腦的主要免疫效應(yīng)細胞，被認為是SAE中神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵驅(qū)動者。

本研究旨在闡明小膠質(zhì)細胞焦亡及干擾素基因刺激因子（STING）信號通路在SAE中的分子機制并重點尋找潛在的治療靶點。作者采用能夠較好模擬人類膿毒癥發(fā)展進程的盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）模型在小鼠中進行了實驗。評估了多種藥理學干預手段對SAE小鼠認知與行為學表現(xiàn)的影響，包括焦亡抑制劑富馬酸二甲酯（DMF）、STING抑制劑C176以及線粒體保護劑艾地苯醌。結(jié)果顯示，DMF顯著抑制了小膠質(zhì)細胞的焦亡過程，降低了海馬炎性細胞因子水平，從而提高了存活率并改善了認知功能。此外，通過C176抑制STING信號通路可有效減少小膠質(zhì)細胞焦亡，緩解與SAE相關(guān)的行為異常。進一步發(fā)現(xiàn)，艾地苯醌具有保護線粒體功能的作用并能抑制由STING介導的小膠質(zhì)細胞焦亡，從而改善SAE模型中的行為癥狀。綜上所述，作者的研究結(jié)果強調(diào)了小膠質(zhì)細胞焦亡及其相關(guān)的STING信號通路在SAE病理生理過程中的關(guān)鍵作用，提示靶向這些機制可能為改善膿毒癥患者的認知恢復提供有前景的治療策略。

腦聲常談建立了多個《動物模型構(gòu)建與行為評估》交流群，群內(nèi)分享各種經(jīng)典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

圖一 焦亡抑制劑可提高生存率，緩解膿毒癥相關(guān)性腦病后的認知功能障礙和神經(jīng)炎癥

為了評估DMF作為一種潛在治療手段在SAE中的作用，作者在CLP（盲腸結(jié)扎穿刺）誘導的膿毒癥模型中提前30分鐘給小鼠腹腔注射DMF。結(jié)果顯示，與未處理的CLP對照組相比，DMF顯著提高了膿毒癥小鼠的存活率。在曠場實驗中，CLP小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為，表現(xiàn)為在中心區(qū)域探索時間減少、更傾向于在周邊區(qū)域活動。而接受DMF治療的小鼠在中心區(qū)域的活動顯著增加，相較于CLP組有明顯改善。在Morris水迷宮實驗中，CLP小鼠顯示出空間認知能力受損，表現(xiàn)為逃避潛伏期延長、穿越平臺次數(shù)減少以及目標象限停留時間縮短。而DMF的使用有效逆轉(zhuǎn)了這些認知缺陷。海馬HE染色結(jié)果顯示，DMF緩解了CLP引起的細胞結(jié)構(gòu)紊亂，恢復了神經(jīng)元排列并減少了核固縮現(xiàn)象。鑒于神經(jīng)炎癥在SAE發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，作者進一步檢測了海馬促炎細胞因子水平。ELISA分析顯示，CLP顯著升高了TNF-α、IL-1β和IL-6的表達，而DMF治療可將其降低40–60%，證實了其抗神經(jīng)炎癥作用。綜上所述，本研究證實DMF是一種具有前景的SAE治療藥物，能夠有效緩解SAE小鼠的神經(jīng)行為障礙和海馬區(qū)炎癥反應(yīng)。

圖二 STING抑制劑C176可提高生存率，緩解膿毒癥相關(guān)性腦病后的認知功能障礙和神經(jīng)炎癥

鑒于STING通路在驅(qū)動炎癥級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，作者評估了其抑制劑C176在CLP誘導的SAE小鼠模型中的治療效果。小鼠在CLP手術(shù)前30分鐘腹腔注射C176以評估其對存活率和神經(jīng)行為功能的影響。結(jié)果顯示，C176顯著提高了CLP誘導的膿毒癥小鼠的7天生存率。在曠場實驗中，CLP小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為，包括中心區(qū)域探索時間減少、偏好邊緣活動。而C176治療顯著恢復了中心區(qū)域的活動水平，且各組之間總運動距離無明顯差異。在Morris水迷宮實驗中，C176緩解了CLP引起的空間學習障礙，表現(xiàn)為逃避潛伏期縮短、穿越平臺次數(shù)增加以及目標象限停留時間延長。HE染色結(jié)果表明，C176可維持海馬區(qū)細胞結(jié)構(gòu)完整性，減輕CA1區(qū)神經(jīng)元排列紊亂。與SAE的神經(jīng)炎癥機制一致，ELISA分析顯示CLP顯著升高了海馬區(qū)TNF-α、IL-1β和IL-6的表達水平，而C176治療可將這些炎性因子降低。綜上所述，通過抑制STING通路，C176能有效緩解SAE相關(guān)的神經(jīng)行為障礙和海馬神經(jīng)炎癥，顯示出其作為膿毒癥相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥治療策略的巨大潛力。

圖三 STING基因敲除緩解了CLP誘導的膿毒癥相關(guān)性腦病，并抑制了海馬小膠質(zhì)細胞的焦亡

STING信號通路與NLRP3炎癥小體的激活以及隨后引發(fā)的細胞焦亡密切相關(guān)。既然STING通路在驅(qū)動炎癥反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用，那么作者使用STING基因敲除小鼠來評估其對SAE的保護作用。結(jié)果顯示，與CLP手術(shù)組相比，STING KO小鼠的存活率顯著提高。在曠場實驗中，盡管各組小鼠的總運動距離相似，但STING KO小鼠在中心區(qū)域停留的時間更長，表明其焦慮樣行為有所緩解。在Morris水迷宮實驗中，STING KO小鼠表現(xiàn)出更好的空間學習能力，逃避潛伏期更短，穿越平臺次數(shù)更多，目標象限停留時間也更長。多重免疫熒光共定位分析進一步證實，STING KO顯著抑制了海馬區(qū)IBA-1?小膠質(zhì)細胞中GSDMD-N的表達，表明其對小膠質(zhì)細胞焦亡具有細胞類型特異性的抑制作用。綜上所述，STING基因敲除通過抑制海馬小膠質(zhì)細胞中焦亡通路相關(guān)功能蛋白的表達，有效緩解了SAE的進展。

圖四 艾地苯醌改善了CLP誘導的小鼠膿毒癥腦病行為學癥狀

最后，作者希望找到一個有效的干預藥物來改善這種癥狀。于是探究了艾地苯醌在CLP誘導的膿毒癥模型中對SAE小鼠生存率的影響。在CLP造模前30分鐘，小鼠接受腹腔注射艾地苯醌進行預處理。結(jié)果顯示，與未治療的對照組相比，艾地苯醌顯著提高了CLP誘導的膿毒癥小鼠的5天生存率。在曠場實驗中，CLP手術(shù)小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮樣行為，表現(xiàn)為中心區(qū)域探索時間減少、更傾向于在周邊區(qū)域活動。相比之下，艾地苯醌治療組小鼠在中心區(qū)域的停留時間明顯增加。在Morris水迷宮實驗中，CLP小鼠表現(xiàn)出顯著的空間學習障礙，表現(xiàn)為逃避潛伏期延長、穿越平臺次數(shù)減少以及目標象限停留時間縮短。而艾地苯醌治療有效逆轉(zhuǎn)了這些認知缺陷。海馬HE染色結(jié)果表明，艾地苯醌緩解了CLP引起的神經(jīng)元損傷，恢復了細胞結(jié)構(gòu)的有序排列，并減少了核固縮現(xiàn)象。

綜上所述，本研究加深了對焦亡過程及其相關(guān)STING信號通路在膿毒癥相關(guān)性腦病中復雜作用的理解。DMF和艾地苯醌所展現(xiàn)出的治療潛力，為未來針對膿毒癥后認知功能障礙的干預策略提供了新的研究方向。研究提示，靶向小膠質(zhì)細胞活化和線粒體功能障礙可能在改善患者預后方面具有重要意義。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03507-2