上期我們講了心衰藥物心力衰竭的藥物治療：從金三角、新四聯(lián)到五朵金花，有讀者朋友問(wèn)藥物什么時(shí)候服用最好。我們整理了常用藥物的時(shí)間，希望能幫到大家。

人體的生理節(jié)律、藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性以及疾病的發(fā)病規(guī)律，共同決定了藥物的最佳給藥時(shí)機(jī)。2024年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南中也特別強(qiáng)調(diào)了藥物規(guī)范化應(yīng)用的重要性，其中就包括了合理的給藥時(shí)間安排。(文章后面有表格)

抗血小板藥物怎么服用

阿司匹林：主要看劑型

阿司匹林作為心血管疾病二級(jí)預(yù)防的基石藥物，其服藥時(shí)間的選擇往往被忽視。普通阿司匹林口服后10-20分鐘即可達(dá)血藥濃度峰值，但其對(duì)胃黏膜的刺激性較強(qiáng)，飯后服用能有效減少胃腸道不良反應(yīng)。

而阿司匹林腸溶片的情況則完全不同。這種劑型設(shè)計(jì)巧妙地避過(guò)了胃內(nèi)的酸性環(huán)境，只在腸道的堿性環(huán)境中溶解。臨床實(shí)踐中我發(fā)現(xiàn)，空腹服用阿司匹林腸溶片不僅能保證藥物完整性，還能避免食物影響其在胃內(nèi)的滯留時(shí)間。

阿司匹林對(duì)單個(gè)血小板的抑制作用是不可逆的，會(huì)持續(xù)到該血小板生命周期結(jié)束（約7-10天）。然而，由于人體每天會(huì)更新約10%-15%的血小板，為了維持持續(xù)的抗血小板效果，需要每天服用阿司匹林。因此，無(wú)論早晚服用，只要堅(jiān)持每日服藥，其長(zhǎng)期抗栓效果是相同的。

筆者提示
臨床中經(jīng)常遇到患者混淆兩種劑型的服用方法。一個(gè)簡(jiǎn)單的記憶方法：看包裝上是否標(biāo)注"腸溶"二字。腸溶片空腹服，普通片飯后服。更重要的是，患者必須明白阿司匹林需要每天堅(jiān)持服用，不能因?yàn)?作用持續(xù)7-10天"就隔幾天服用一次。

氯吡格雷與替格瑞洛：新舊P2Y12抑制劑

氯吡格雷作為前體藥物，需要經(jīng)過(guò)肝臟CYP2C19酶代謝激活才能發(fā)揮作用。由于其與血小板受體的結(jié)合是不可逆的，固定時(shí)間服用比嚴(yán)格的時(shí)間點(diǎn)更重要。不過(guò)值得注意的是，臨床中常用的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和埃索美拉唑會(huì)顯著影響氯吡格雷的療效。

替格瑞洛則代表了P2Y12抑制劑的新發(fā)展方向。作為直接作用的可逆性抑制劑，其起效時(shí)間僅需0.5-4小時(shí)，半衰期約7.2小時(shí)?；谶@一藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，每日早晚兩次給藥能維持穩(wěn)定的抗血小板效果。

他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物的給藥時(shí)間選擇體現(xiàn)了時(shí)間治療學(xué)的經(jīng)典應(yīng)用。人體膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶在夜間活性最強(qiáng)，這一生理特點(diǎn)為他汀類(lèi)藥物的時(shí)間選擇提供了理論基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)的短半衰期他汀如辛伐他汀和氟伐他汀建議睡前服用，以充分發(fā)揮對(duì)夜間膽固醇合成的抑制作用。而新一代的長(zhǎng)半衰期他汀如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，由于其半衰期長(zhǎng)達(dá)14-19小時(shí)，可以在一天中的任何固定時(shí)間服用。

JUPITER研究證實(shí)了瑞舒伐他汀在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的價(jià)值，而該研究中的給藥時(shí)間安排為每日固定時(shí)間，這也為臨床實(shí)踐提供了證據(jù)支持。

筆者提示
對(duì)于記憶力較差的老年患者，將他汀與其他需要睡前服用的藥物（如某些降壓藥）一起服用，有助于提高依從性。記住，規(guī)律服藥比嚴(yán)格按照理論時(shí)間更重要。

降壓藥物：跟著血壓變化來(lái)

人體血壓呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律變化，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為血壓的生物鐘效應(yīng)。大部分健康人群表現(xiàn)為"杓型血壓"模式，即夜間血壓較白天下降10%-20%以上。而"非杓型血壓"患者的夜間血壓下降幅度較小，甚至出現(xiàn)夜間血壓高于白天的"反杓型"模式。

杓型血壓患者的用藥策略

對(duì)于杓型血壓患者，血壓高峰通常出現(xiàn)在上午9-11點(diǎn)和下午16-18點(diǎn)?？紤]到大多數(shù)降壓藥物在服用后2-3小時(shí)達(dá)到作用高峰，建議早上7:00左右和下午16:00-18:00分次給藥，使藥物作用峰值能更好地覆蓋上午和下午/傍晚的血壓高峰。

現(xiàn)代控釋劑型

目前臨床廣泛應(yīng)用的控釋和緩釋劑型降壓藥，如苯磺酸氨氯地平片、硝苯地平控釋片等，能夠提供24小時(shí)穩(wěn)定的降壓效果。這類(lèi)藥物建議晨起服用，既能控制清晨血壓高峰，又能維持全天血壓穩(wěn)定。

HOPE研究顯示，雷米普利在睡前服用能更好地降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，這可能與其對(duì)夜間血壓的控制有關(guān)。而α受體阻滯劑如特拉唑嗪，由于可能引起直立性低血壓，通常安排在睡前服用以避免白天的體位性癥狀。

筆者提示
很多患者對(duì)"控釋片"和"緩釋片"的概念模糊。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這類(lèi)藥物就像一個(gè)"智能膠囊"，能夠緩慢釋放藥物成分。最重要的是，這些藥片絕對(duì)不能掰開(kāi)或咬碎服用，否則會(huì)導(dǎo)致藥物大量釋放，可能引起嚴(yán)重的低血壓。

心衰藥物

洋地黃類(lèi)藥物：建議晨起給藥

地高辛作為傳統(tǒng)的正性肌力藥物，在2024年心衰指南中仍占有一席之地，特別適用于房顫伴快速心室率的心衰患者。有趣的是，地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)都存在明顯的晝夜差異。

研究表明，上午給藥時(shí)地高辛的血藥濃度峰值較低，但生物利用度和藥效最大。相反，下午14:00-16:00給藥雖然血藥濃度峰值高，但生物利用度相對(duì)較低。更重要的是，洋地黃藥物敏感性在夜間達(dá)到高峰，夜間給藥容易出現(xiàn)中毒反應(yīng)。

因此，建議早晨服用地高辛，既能提高療效，又能降低毒性風(fēng)險(xiǎn)。2024年心衰指南建議地高辛血藥濃度維持在0.5-0.9 μg/L，不應(yīng)高于1.2 μg/L。

利尿劑：看病人情況

利尿劑是心衰治療的基礎(chǔ)藥物。對(duì)于有液體潴留證據(jù)的心衰患者，2024年指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)患者的淤血癥狀和體征調(diào)整利尿劑劑量。從時(shí)間角度考慮，早晨給藥既能避免夜間頻繁起夜影響睡眠，又能在白天活動(dòng)期間發(fā)揮最佳的利尿效果。

托伐普坦作為血管加壓素V2受體拮抗劑，在利尿劑抵抗的患者中顯示出良好效果。該藥的主要不良反應(yīng)是口渴，上午給藥有助于患者在白天補(bǔ)充水分，減少夜間不適。

抗心絞痛藥物

心絞痛的發(fā)作存在明顯的時(shí)間規(guī)律性，晨起時(shí)由于交感神經(jīng)興奮，心絞痛發(fā)作率達(dá)到全天最高峰。這一現(xiàn)象被稱(chēng)為心血管事件的"晨峰現(xiàn)象"，也是抗心絞痛藥物時(shí)間選擇的重要依據(jù)。

β受體阻滯劑的雙重考量

β受體阻滯劑既是抗心絞痛藥物，也是心衰治療的核心藥物。2024年心衰指南推薦琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛作為HFrEF患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

對(duì)于單純冠心病患者，上午給藥能有效對(duì)抗晨峰期間的交感神經(jīng)過(guò)度激活。而對(duì)于心衰患者，則需要根據(jù)具體病情和其他藥物的使用情況來(lái)安排給藥時(shí)間。

鈣通道阻滯劑

硝苯地平等短效鈣通道阻滯劑由于起效迅速，適合上午給藥以應(yīng)對(duì)晨峰。而氨氯地平由于其獨(dú)特的超長(zhǎng)半衰期（35-50小時(shí)）和平穩(wěn)的藥效學(xué)特性，每日一次固定時(shí)間服用（通常建議早晨）即可提供24小時(shí)以上的血壓控制和心血管保護(hù)，其作用足以覆蓋清晨的心絞痛發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

CAMELOT研究證實(shí)了氨氯地平在冠心病患者中的心血管保護(hù)作用，該研究中采用的是每日一次給藥方案，為臨床實(shí)踐提供了重要參考。

特殊人群的考量

老年患者

老年心血管病患者往往合并多種疾病，需要同時(shí)服用多種藥物。2024年心衰指南特別強(qiáng)調(diào)了老年患者的治療特殊性，包括藥物相互作用、劑量調(diào)整等問(wèn)題。

在時(shí)間安排上，老年患者的生物鐘可能發(fā)生改變，同時(shí)記憶力下降也會(huì)影響服藥依從性。簡(jiǎn)化給藥方案，盡可能將需要同一時(shí)間服用的藥物歸類(lèi)管理，是提高老年患者治療效果的重要策略。

心衰患者

根據(jù)2024年心衰指南，HFrEF患者的核心治療包括ARNI/ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRA和SGLT2i的四聯(lián)療法。這些藥物的給藥時(shí)間需要綜合考慮：

1. ARNI/ACEI/ARB：由于可能引起低血壓，建議餐后服用
2. β受體阻滯劑：通常耐受性良好，若患者有胃腸道不適，可考慮餐后服用以提高耐受性
3. MRA餐后服用，減少胃腸道刺激
4. SGLT2i（達(dá)格列凈/恩格列凈）建議早晨服用，這有助于主要降糖/利尿排鈉作用發(fā)生在白天活動(dòng)期，理論上可能減少夜間排尿和潛在的夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)

筆者提示
對(duì)于合并糖尿病的患者使用β受體阻滯劑時(shí)，需注意其可能掩蓋低血糖癥狀和延緩血糖恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)和教育，但這與服藥時(shí)間無(wú)直接關(guān)聯(lián)。而SGLT2i的泌尿生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)鍵措施是多飲水、保持良好衛(wèi)生習(xí)慣，而非依賴(lài)服藥時(shí)間。

心血管藥物最佳服藥時(shí)間總結(jié)表

藥物類(lèi)型藥物名稱(chēng)最佳服用時(shí)間核心依據(jù)抗血小板藥物阿司匹林（普通片）飯后服用減少胃黏膜刺激，降低胃出血風(fēng)險(xiǎn)
阿司匹林（腸溶片）空腹服用避免食物影響腸溶衣完整性，確保在腸道溶解
氯吡格雷固定時(shí)間（不限早晚）不可逆結(jié)合血小板受體，不受飲食影響
替格瑞洛早晚各一次半衰期7.2小時(shí)，需要每日兩次維持療效降脂藥物辛伐他汀、氟伐他汀睡前服用半衰期短，夜間膽固醇合成酶活性最強(qiáng)
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀任何固定時(shí)間半衰期長(zhǎng)（14-19小時(shí)），可全天維持療效
貝特類(lèi)藥物隨餐服用提高生物利用度，減少胃腸道刺激降壓藥物控釋/緩釋劑型晨起服用24小時(shí)穩(wěn)定降壓，控制清晨血壓高峰
短效降壓藥早7:00和下午16:00-18:00對(duì)抗血壓晝夜節(jié)律的雙峰模式
特拉唑嗪（α受體阻滯劑）睡前服用避免白天直立性低血壓洋地黃類(lèi)地高辛早晨服用上午生物利用度高，夜間藥物敏感性強(qiáng)易中毒抗心絞痛藥物β受體阻滯劑上午服用對(duì)抗晨峰期交感神經(jīng)過(guò)度激活
短效鈣拮抗劑上午服用心絞痛晨起發(fā)作率最高
氨氯地平早晨（固定時(shí)間）超長(zhǎng)半衰期可全天覆蓋，避免夜間低血壓風(fēng)險(xiǎn)心衰治療藥物ARNI/ACEI/ARB餐后服用減少低血壓風(fēng)險(xiǎn)，提高耐受性
MRA（螺內(nèi)酯等）餐后服用減少胃腸道刺激
SGLT2i（達(dá)格列凈/恩格列凈）早晨服用白天活動(dòng)期發(fā)揮作用，減少夜間排尿
利尿劑早晨服用避免夜間頻繁起夜，白天利尿效果最佳
托伐普坦上午服用主要不良反應(yīng)為口渴，便于白天補(bǔ)水