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抗擊腫瘤時，如果殺敵一千自損八百，那顯然不是最佳方案。然而無論是傳統的化療藥物還是新興的免疫療法，都可能在靶向腫瘤細胞的同時影響到體內的健康細胞，脫靶造成“誤傷”，引起不良反應。

如何更精準地區分腫瘤細胞和健康細胞？對于開發CAR-T細胞療法的研究者來說，這是一項關鍵挑戰。CAR-T細胞是通過基因工程改造的免疫細胞，細胞上的工程化受體CAR（嵌合抗原受體）靶向腫瘤細胞表面的特異性抗原，是這些免疫細胞能夠識別并消除腫瘤細胞的關鍵。但是，非腫瘤組織也可能表達同樣的抗原，導致患者出現非腫瘤靶向毒性。

日前，在《自然》雜志上，加州大學舊金山分校（UCSF）的Kole Roibal博士與2024年諾貝爾化學獎得主David Baker教授合作，描述了他們開發的一種可定制化受體：合成膜內蛋白水解受體（簡稱SNIPR），可以確保CAR-T細胞僅在特定環境——例如腫瘤附近被激活，從而精準鎖定癌細胞，減少靶向非腫瘤毒性。

作者指出，這一技術有望帶來更精準更安全的抗癌療法，同樣的方法還可以用來開發治療其他類型疾病的新型靶向療法。

早在2016年，論文的共同通訊作者Kole Roibal博士與同事開發了一類名為synNotch受體的傳感器，這種受體可以插入細胞并控制細胞的行為和功能，比如指導T細胞執行這樣一個任務：找到具有腫瘤抗原A的細胞，但只有在腫瘤抗原B也存在時才激活T細胞的殺傷程序。從原理上來講，synNotch受體是天然受體Notch的一種工程化版本，它的一部分伸到細胞外用于識別特定的目標——例如腫瘤特異性抗原；一部分在細胞內，當受體被激活時，胞內部分被釋放進入細胞核，打開或關閉特定的基因——例如表達CAR的基因。這種方式可以在很大程度上降低脫靶效應。

▲synNotch示意圖（圖片來源：參考資料[3]）

此次新研究的SNIPR則是synNotch受體的“升級版”，經過工程改造，胞外部分不止能被細胞表面標志物激活，還具有了被可溶性配體激活的額外能力，也就是能夠檢測出細胞周圍環境中任何感興趣的自由漂浮分子，比如腫瘤環境中的免疫信號分子。SNIPR與特定的分子相結合后，多個受體會聚集并發生內吞，翻轉到細胞內部，發生pH依賴性切割。插入一個細胞內的多個SNIPR可以影響不同的基因，也可以以不同的方式影響同一個基因，改變基因的活性。

基于上述原理，定制化的SNIPR可以確保細胞在身處特定環境中時執行特定任務，例如釋放藥物、激活免疫反應或是向其他細胞發送信號分子等。

在《自然》的這篇論文中，研究團隊把新設計的SNIPR插入到CAR-T細胞中，并規定SNIPR由可溶性免疫分子TGF-β和VEGF激活。這兩種免疫分子的含量通常在腫瘤周圍很高。配備SNIPR的CAR-T細胞只有在TGF-β和VEGF存在時才會開啟抗腫瘤活性，也就意味著它們不會在沒有癌細胞的身體區域啟動免疫反應。

研究作者在人源腫瘤小鼠模型中做了初步驗證，觀察到配備SNIPR的CAR-T細胞精準地向腫瘤發起攻擊，在腫瘤縮小的同時，沒有引起體重減輕、器官損傷等常見的CAR-T不良反應。

接下來，研究團隊表示他們計劃開展CAR-T細胞臨床試驗，同時還將探索在不同細胞類型中使用SNIPR，介導不同細胞類型之間的通訊以及與環境的相互作用，帶來更廣泛的應用。

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參考資料：

[1] Dan I. Piraner et al., (2024) Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08366-0

[2] Engineered receptors help the immune system home in on cancer. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064627

[3] Kole T. Roybal et al., (2016) Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits. Cell Doi: 10.1016/j.cell.2016.01.011

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