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膠質母細胞瘤（glioblastoma）是一種侵襲性非常高的惡性腦瘤，患者診斷后的生存時間約為10~13個月，5年生存率只有5%~10%。隨著靶向療法和細胞療法的發展，一些腫瘤類型獲得了全新的治療手段，但膠質母細胞瘤卻顯得格外“頑強”，臨床數據顯示，這兩類療法對膠質母細胞瘤患者的生存率幾乎沒有積極影響。而常規療法，例如手術、化療和放療的效果也并不理想，科學家亟需找到一種全新的治療方式，來拯救膠質母細胞瘤患者的生命。

就在本周，《自然》雜志上的一篇論文展示了一種名為Gliocidin的分子，其代表著殺膠質母細胞瘤素（類似的組詞還有殺菌素bactericidin）。在過去，血腦屏障是藥物進入大腦內部發揮作用的一大壁壘，但作者發現Gliocidin不僅擁有強大的血腦屏障穿透性，還可以精確地靶向腫瘤細胞發揮作用。其能通過抑制膠質母細胞瘤DNA和RNA的生成來促進細胞應激和死亡。這種高效的大腦滲透性和腫瘤特異性也讓Gliocidin擁有了極為廣闊的應用前景。

根據論文，Gliocidin當之無愧屬于“萬中無一”的分子，作者以多個致癌基因型的膠質母細胞瘤為基礎，通過高通量篩選從一個包含20萬個化合物的分子庫找到了Gliocidin。在細胞測試中，Gliocidin既能有效殺傷膠質母細胞瘤，又不會影響正常的胚胎成纖維細胞生存。

與常規藥物阻止有絲分裂的方式不同，Gliocidin通過降低細胞內部鳥嘌呤核苷酸的水平，來打破核苷酸平衡來引起死亡。本質上來說，Gliocidin是一種前藥（prodrug），因此它要經歷幾個關鍵分子參與的代謝過程后，才能最終發揮作用。

當Gliocidin進入膠質母細胞瘤的細胞內部后，就開啟了一段特殊的旅程，它遇到的第一個關鍵角色是煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT），這種酶會給先將gliocidin轉變成gliocidin單核苷酸，隨后第二種酶——煙酰胺核苷酸腺苷轉移酶1（NMNAT1）會接手改造任務，進一步將gliocidin單核苷酸轉變成GAD+，后者是一種特殊的Gliocidin腺嘌呤二核苷酸。

▲一系列代謝步驟會激活Gliocidin的抗腫瘤能力（圖片來源：參考資料[2]）

或許你曾聽過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），作為一種廣泛參與各種生化反應的輔酶，它在細胞代謝中的名聲非常大。但GAD+出現后，就會奪過一些NAD+的風頭，GAD+可以作為一種NAD+類似物來與IMPDH2酶結合，并抑制酶的活性。原本IMPDH2酶負責生成鳥嘌呤核苷酸，在GAD+的擾亂下，鳥嘌呤核苷酸產出急劇下降。另一方面，腺嘌呤核苷酸的生成并沒有受影響，如此一來細胞的嘌呤核苷酸平衡被打破，DNA的合成能力下降，細胞最終因復制應激而死亡。

作者在膠質母細胞瘤小鼠模型中發現，Gliocidin可以隨著血液穿透血腦屏障，隨后逐漸在大腦的外周組織中逐漸累積。接受Gliocidin治療的小鼠，腫瘤進展發生減緩，小鼠生存率會得到顯著提升，并且在缺乏T細胞的情況下，Gliocidin仍然能產生有效的治療效果。

▲Gliocidin可以進入大腦，提升膠質母細胞瘤小鼠的生存率（圖片來源：參考資料[1]）

除此之外，現有的一些藥物也能幫助Gliocidin療效再上一個臺階，比如化療藥物temozolomide可以提升NMNAT1的表達，這相當于給Gliocidin的激活添上了一把火。小鼠實驗也表明，兩種分子聯合使用可以進一步延長腫瘤小鼠的生存時間。

評論文章指出，“未來，Gliocidin需要進一步開展實驗，來確認其對免疫系統的影響，比如是否會抑制免疫反應。解決這些問題后，Gliocidin將有望成為極具潛力的膠質母細胞瘤新藥，讓攻克這種難治腫瘤成為可能?！?/p>

參考資料：

[1] Chen, YJ., Iyer, S.V., Hsieh, D.CC. et al. Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z

[2] Molecule enters brain to target tumours. Retieved November 22, 2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-03556-2

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